钟 熹，汤日杰，李建生，卢斌贵，杨佩瑜，陈志军，尹进学(广州医科大学附属肿瘤医院放射科，广东 广州 510095)

原发性肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)是常见的恶性肿瘤之一，病死率仅次于肺癌和胃癌[1]。肝硬化是HCC的主要危险因素，约80%的HCC发生于肝硬化背景下，由肝硬化再生结节、不典型增生结节(dysplastic nodules, DN)逐步发展为小肝癌(small hepatocellular carcinoma, sHCC；最大径≤3 cm)。在肝硬化结节的分化演变过程中，DN与sHCC的影像学表现存在重叠，缺乏特异性血管强化征象时，常规MRI难以鉴别[2-3]。MR图像纹理分析可定量分析图像灰阶分布特征、像素间关系和空间特征等，不依赖于影像学医师的主观因素及临床经验，可提供大量肉眼无法识别的图像客观信息[4-7]。本研究探讨常规MRI纹理分析鉴别诊断肝硬化背景下sHCC与DN的价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集2015年1月—2017年7月我院52例经手术病理证实为肝硬化合并结节患者，男35例，女17例，年龄35～81岁，平均(44.9±10.5)岁；乙型肝炎后肝硬化44例，丙型肝炎后肝硬化6例，酒精性肝硬化1例，病因不明1例。52例中，sHCC 33例，男23例，女10例，年龄35～78岁，平均(46.3±11.5)岁，其中29例单发病灶，4例为多发病灶，共37个病灶，最大径1.01～3.00 cm，平均(2.23±0.48)cm；DN 19例，男11例，女8例，年龄39～81岁，平均(43.9±10.3)岁，其中15例单发病灶，4例为多发病灶，共23个病灶，最大径1.12～2.89 cm，平均(2.04±0.43)cm。纳入标准：①经手术病理证实为HCC且单发病灶(1 cm≤最大径≤3 cm)或2个病灶最大径之和≤3 cm(单个病灶最大径≥1 cm)，合并肝硬化；②经手术病理证实为肝硬化不典型DN，未见癌细胞浸润，1 cm≤病灶最大径≤3 cm；③术前1周内接受MR检查，图像无明显伪影。排除标准：①MR检查前曾接受介入或射频消融治疗；②肝结节最大径>3 cm或2个病灶最大径之和>3 cm；③手术病理无肝硬化证据。

1.2 仪器与方法 采用Philips Achieve 1.5T超导型MR扫描仪，体部相控阵线圈。扫描序列及参数：轴位T1W，TR 220 ms，TE 5.3 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2；T2W，TR 1 600 ms，TE 100 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2；频谱衰减反转恢复(spectral attenuated inversion-recovery, SPAIR)T2W，TR 1 600 ms，TE 70 ms，FOV 42 cm×42 cm，NEX 2。T1W动态增强采用三维高分辨各向同性容积成像(enhanced T1W high resolution isotropic volume examination, e-thrive)，TR 5.14 ms，TE 2.30 ms，层厚5 mm，层间距2.50 mm，FOV 40 cm ×36 cm，矩阵288×192。对比剂采用Gd-DTPA，流率2 ml/s，剂量0.1 ml/kg体质量，静脉高压注射后行动脉期(18～30 s)、静脉期(50～60 s)、平衡期(约3 min)DCE-MRI。后行轴位和冠状位T1W延迟扫描(参数同平扫)。

1.3 图像分析 由2名副主任医师共同选出病灶的最大层面，意见不一时经协商达成共识，并由其中1名医师独立进行图像纹理分析。由另外2名分别具有8年和10年以上MRI诊断经验的医师在不知病理结果和纹理分析结果的情况下共同分析所有图像,并做出诊断，意见有分歧时经协商达成一致。

1.3.1 ROI选择 在PACS工作站将MR图像以“Dicom”格式导出，以MaZda软件(Version4.6，http://www.eletel.p.lodz.pl/mazda/)对图像进行纹理分析。参考增强T1WI，选择病灶显示最清晰的层面，于T2WI，T1WI，SPAIR T2WI和增强T1WI上手动勾画ROI，使其包含全部病灶，不避开囊变、出血、钙化等(图1)，使各序列ROI尽量保持一致，分析其纹理特征。

1.3.2 纹理特征提取 对图像进行灰度标准化，随后提取6种统计学纹理特征，包括直方图、灰度共生矩阵(gray-levelco-occurrencematrix, GLCM)、游程检验(run-lengthmatrix, RUN)、绝对梯度(absolute gradient, GRA)、自回归模型(uto-regressive model, ARM)及小波转换(waveletsransform, WAV)，共279个相关参数(表1)。

图1 MaZda软件中ROI测量示意图，轴位T2WI，病理诊断为sHCC

1.3.3 纹理特征选择 选择MaZda软件能够提供的3种特征，即Fisher系数(Fisher coefficient， Fisher)、分类错误概率联合平均相关系数(probability of classification error and average correlation coefcient, POE+ACC)及交互信息(mutual information measure, MI)；每种方法自动选择10个最有鉴别意义的特征参数，Fisher、POE+ACC及MI联合应用(combination of Fisher，POE+ACC and MI， FPM)共提供30个最佳纹理特征参数用于分类。

1.3.4 纹理特征分类 采用MaZda软件B11模块提供的原始数据分析(raw data analysis, RDA)、主要成分分析(principal component analysis, PCA)、线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)、非线性判别分析non-linear discriminant analysis, NDA)对所选择的各序列纹理特征参数进行分类分析，4种不同序列鉴别sHCC与DN的结果以误判率的形式表示。误判率越小，提示该序列对sHCC与DN的辨识度越高，所蕴含的鉴别两者的纹理特征越多。

1.4 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。以病理结果为金标准，计算医师的误判率，并采用χ2检验比较其与MaZda软件分析结果的差异。以P<0.05为差异有统计学意义。

表1 MaZda(Version4.6)提供的6种纹理特征的相关参数

2 结果

52例共发现60个病灶。鉴别sHCC与DN的纹理特征参数主要取自T2WI，其次是SPAIR T2WI，T1WI包含的纹理特征最少(表2)。采用MaZda软件鉴别sHCC与DN的误判率最低为8.33%(5/60)，在T2WI中出现2次，在SPAIR T2WI、T1WI和增强T1WI中的最小误判率分别为10.00%(6/60)、15.00%(9/60)和13.33%(8/60)。4种图像中，最低误判率仅T2WI一次为POE+ACC联合NDA分类方法的结果，其余均为FPM联合NDA进行分类的结果。

T2WI中，纹理特征选择方法中，FPM的误判率(8.33%～26.67%)均低于MI(20.00%～38.33%)、Fisher(18.33%～41.67%)和POE+ACC(8.33%～40.00%)。纹理特征分类方法中，NDA鉴别sHCC与DN的误判率(8.33%～20.00%)低于RDA(26.67%～41.67%)、PCA(28.33%～43.33%)和LDA(21.67%～45.00%)。

影像医师将8个sHCC病灶错判为DN、6个DN病灶错判为sHCC，误判率为23.33%(14/60)，高于纹理分析(8.33%，5/60；χ2=58.73，P=0.002)。

3 讨论

肝硬化背景下发生sHCC是一个动态、复杂的逐步分化演变过程，通常由肝内再生结节向低级别DN发展，再至高级别DN(交界性)，最终恶变为HCC。上述不同类型结节的影像学表现部分互相重叠[2-3]。目前影像学多依据CT和MRI多期动态增强扫描来鉴别sHCC与DN，以典型血管强化征象(动脉期早期强化，门静脉期廓清)诊断HCC的特异度较高，但敏感度较低[8]。部分sHCC由于动脉新生血管未完全形成或发育不良而并不具备典型的血管强化征象，易被误诊为肝硬化DN。肝特异性对比剂钆塞酸二钠的应用，使sHCC的检出率和诊断符合率显著提高[9-10]；但其价格昂贵，且取得具有诊断效能的肝胆期图像需要延迟20 min，导致临床应用受限。

表2 不同MR序列4种纹理特征选择方法(Fisher、POE+ACC、MI、FPM)对sHCC与DN的误判率[%(个)，n=60]

纹理分析不依赖于医师的主观因素及临床经验，通过定量分析图像的灰阶分布特征、像素间关系和空间特征而提供客观信息[4]。恶性肿瘤具有“异质性”的生物学行为特征，与良性病变相比，其图像纹理常杂乱无章、分布不均匀。MRI纹理分析反映定量纹理参数的差异，已广泛应用于鉴别诊断良恶性肿瘤及评估恶性肿瘤的放化疗效果[5-7]。Bahl等[11]发现基于增强MRI的定量纹理分析能准确、无创地评估肝纤维化分级，且敏感度、特异度和准确率分别为91.9%、83.9%和88.2%。Li等[12]提出脂肪抑制T2WI纹理分析可鉴别肝癌、肝血管瘤和转移瘤。

本研究发现，采用常规序列纹理分析鉴别肝硬化背景下sHCC与DN的误判率可低至8.33%(5/60)，低于影像医师的误判率23.33%(14/60)，提示纹理分析可作为鉴别诊断良恶性肝硬化结节的补充工具。本研究结果显示，与常规及增强T1WI相比，T2WI的误判率最低，提示T2WI蕴含更多具有鉴别sHCC与DN的纹理特征，与既往研究[6，13-14]结果相符，这可能与T2WI的TE相对较长、组织间的对比度较好有关。既往研究[12]认为SPAIR T2WI显示肝内病灶的边界较T2WI更为清晰，且SPAIR T2WI纹理分析可用于鉴别肝血管瘤、肝转移瘤与HCC。本研究发现SPAIR T2WI纹理分析鉴别sHCC与DN的误判率高于T2WI，其原因可能在于部分sHCC、DN病灶合并脂肪变性，且SPAIR T2WI可致肝硬化结节灶脂肪信号丢失，从而改变了病变固有的异质性，影响纹理分析结果。本研究结果显示，在纹理特征选择方法中，FPM误判率最低(8.33%～26.67%)，MI、Fisher和(POE+ACC)的误判率相近，与FPM用于病变分类分析的纹理特征参数最多有关；在纹理特征分类方法中，NDA比LDA更有效，误判率更低。

本研究的不足：①未提取具体的定量纹理参数进行统计学分析和诊断效能评估；②未能获得纹理分析诊断sHCC的参考阈值和标准；③未比较低级别DN和高级别DN、高级别DN和sHCC的纹理分析差异；④DCE-MRI图像空间分辨率较低，对比度较差，可能影响以MaZda软件导入ROI的识别一致性，故未纳入动态增强序列；⑤未比较MRI纹理分析与fMRI、普美显增强的诊断效能；⑥手动勾画肝结节最大切面的方法具有一定局限性。