张静　程兆忠　孙秀萍

[摘要]静脉血栓栓塞症是肺癌常见的并发症，对肺癌病人的管理和预后有着重大影响。本文对静脉血栓栓塞症流行病学、发病机制、危险因素、预后及预防几个方面进行概述，以期提高对肺癌相关静脉血栓栓塞症的認识。

[关键词]肺肿瘤；静脉血栓栓塞；流行病学；发病机制；危险因素；预防；综述

[中图分类号]R734.2

[文献标志码]A

[文章编号]20965532（2018）02024504

静脉血栓栓塞症（VTE）包括肺栓塞（PE）和深静脉血栓形成（DVT）。肺癌因自身的高发病率，成为临床中最常见的并发VTE的肿瘤类型。肺癌与VTE之间存在一个双向的关系[1]。一方面，VTE是肿瘤病情更严重的标记；另一方面，已经诊断为肿瘤的病人，患VTE的风险也会增加。为提高对肺癌相关VTE的认识，本文从流行病学、发病机制、危险因素、预后及预防几个方面对VTE进行综述。

1流行病学

肺癌相关VTE约占肿瘤相关性VTE的21%[2]，早期数据显示肺癌病人VTE发病率为1.4%～7.0%[3]，近几年其发病率上升至13.2%～13.9%[45]。肺癌病人因组织学类型、分期不同，VTE的发病率存在一定差异。非小细胞肺癌（NSCLC）较小细胞肺癌（SCLC）VTE高发，其中又以腺癌合并VTE的发病率最高，可达7.0%。

2发病机制

肿瘤通过以下机制导致血栓形成。①激活凝血系统：肿瘤细胞与巨噬细胞相互作用，可激活血小板、凝血因子Ⅻ、凝血因子Ⅹ，导致凝血酶形成，血栓产生。②抑制纤溶系统、抗凝系统：肿瘤细胞通过表达纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI1）、PAI2等，抑制机体纤溶功能。③损伤血管内皮：巨噬细胞吞噬肿瘤细胞时，能够释放肿瘤坏死因子、白细胞介素1（IL1）、白细胞介素6（IL6）等物质损伤血管内皮，当肿瘤直接侵犯血管内膜，同样会导致血管内皮损伤。④肿瘤直接压迫血管，导致血流不畅，血液瘀滞。

3危险因素

3.1病人相关危险因素

3.1.1年龄在肿瘤相关VTE中，高龄被认为是其危险因素之一[6]。在肺癌中，年龄对VTE的影响却有不同结果。针对国内肺癌病人的研究发现，低龄化是NSCLC病人发生VTE的独立危险因素[5]，CHEW等[3]更是提出，<45岁的NSCLC病人VTE发生风险是>75岁者的3倍。

3.1.2伴随疾病数量病人伴随疾病的数量与VTE的发病率呈正比[3]。并发症的增多使病人活动减少，也反映病人体内存在不同炎症反应，导致血液高凝状态。

3.1.3其他除上述因素之外，高血压[7]、人种[8]、差体力状态[9]、肥胖[10]以及静脉曲张[11]、既往VTE病史[12]等病人相关的因素，也可使肺癌病人的VTE发生风险升高。

3.2肿瘤本身相关危险因素

3.2.1组织学类型肿瘤类型是VTE的一个独立危险因素[13]。在肺癌中，腺癌是发生VTE的高危因素[14]。肺腺癌2年VTE累积发病率可达5%，高于其他病理类型[3]。

3.2.2肿瘤分期基于英国医疗数据的研究显示，肿瘤晚期增加肺癌病人VTE发生风险[15]。转移性NSCLC病人发生VTE的风险是局灶性的4倍[3]。

3.2.3肿瘤基因肿瘤细胞的KRAS基因突变可以增加NSCLC病人发生VTE的风险[16]，但具体机制尚不清楚。

3.3治疗相关危险因素

3.3.1化疗化疗作为肺癌病人重要治疗手段，一方面改善了病人的预后，另一方面也增加了病人发生VTE的风险。接受化疗的肺癌病人VTE的发病率可达10.8%，而不接受化疗的病人VTE发病率仅为6.8%。以铂类为基础的化疗方案，是VTE发生的独立危险因素[1718]。吉西他滨联合铂类化疗比单用铂类方案更易发生血栓事件，提示吉西他滨同样增加血栓的发生风险[19]。贝伐单抗作为治疗肺癌的新疗法，也被证实可增加肺癌病人的血栓事件[2021]。

3.3.2手术手术治疗是所有肿瘤病人发生VTE的危险因素[14]，肺癌病人术后发生PE的风险明显升高，是肺部良性疾病病人术后的3倍[22]。究其原因：①手术损伤使血管内皮下的胶原得以暴露，促凝因子被释放；

[HJ2.2mm]②病人术后活动量减少，体内血液淤滞，形成血栓前的高凝状态。

3.3.3中心静脉置管肺癌病人因化疗或营养支持的需要，常接受经外周穿刺的中心静脉置管（PICC）。PICC可以显著增加上肢DVT的发病率，PICC后血栓发生率为2.47%～5.20%，以经头静脉置管的发生率最高[2324]。

3.3.4其他药物使用促红细胞生成素可增加肺癌病人发生VTE的风险[4，25]，促红细胞生成素通过破坏内皮细胞的完整性，导致血栓形成。此外，抗血管生成的药物，如舒尼替尼或索拉非尼，也被多次证实可增加VTE的风险[21，2627]。

3.4血液指标

3.4.1炎症指标感染是VTE高危因素之一[28]。在癌症病人中，白细胞计数>11×109/L，与化疗病人VTE的发生紧密相关[29]，针对我国肺癌病人的研究也得出了相同的结论[3031]。此外，中性粒细胞/淋巴细胞比率升高[32]以及C反应蛋白水平增高[9]也相继被证明是肺癌病人发生VTE的独立危险因素。

3.4.2血红蛋白贫血是癌症病人发生VTE的独立危险因素[5，33]。血红蛋白升高可对肺癌病人起保护作用[34]。贫血提示肿瘤处于晚期、更具侵袭性，或有更多显著并发症。

3.4.3血清癌胚抗原（CEA）水平在新诊断的肺癌病人中，CEA有评估PE风险的潜在作用[5]，高CEA水平很可能与NSCLC组织学特性、肿瘤侵袭性、肿瘤晚期相关。

3.4.4血清D二聚体D二聚体在VTE诊断中具有重要价值，其水平的升高也增加肺癌病人VTE的风险[9，12]，D二聚体>500 μg/L是肺癌病人发生VTE的独立危险因素[30]。

4VTE对肿瘤病人的影响

4.1对病人生存期的影响

肺癌病人早期发生VTE后生存期中位数仅4个月，相较于非VTE病人的17个月，明显缩短[35]。发生VTE的肺癌病人与同分期但无VTE的病人相比，病死率增加，其中又以NSCLC病人病死率最高，较SCLC病人病死率增加0.8倍，差异具有统计学意义[36]。

4.2对肿瘤进展的影响

肺癌病人高凝状态有利于肿瘤生长和转移[37]。一方面，在高凝状态下形成的微血栓，可使肿瘤细胞逃避机械损伤以及免疫攻击；另一方面，高凝状态时，化疗药物和免疫细胞处于缓慢的血流中，不能及时有效地到达病变位置，化疗效果被减弱。此外，血栓形成过程中的纤维蛋白为肿瘤血管生成提供支架。

4.3对医疗费用的影响

美国的一项研究抽取了24 016例肺癌病人的住院及门诊信息，发现合并VTE肺癌病人的平均总成本约为未合并VTE者的1.5倍，平均住院次数、平均住院天数、平均住院服务成本、平均总门诊费用等显著高于未合并VTE者[37]。

5预防

鉴于VTE影响肺癌病人生存质量，增加医疗负担，并使肿瘤更易生长和转移，预防VTE显得尤为重要。目前，我国及相关国际组织相继颁布多项指南和专家共识，旨在对肿瘤病人进行规范的VTE预防。

5.1预防性抗凝对象的选择

2015版美国临床肿瘤学会（ASCO）指南[38]解答了预防抗凝对象的选择问题。①住院病人中，合并急性内科疾病或行动不便、无其他危险因素的活动性恶性肿瘤病人，在没有出血或其他禁忌证的前提下，应接受药物预防性抗凝。②所有恶性肿瘤病人在重大外科手术前，均应考虑给予普通肝素或低分子肝素等药物预防性抗凝，除非有禁忌证。③在门诊病人中，不推荐例行药物预防血栓，但对接受化疗的实体肿瘤病人，在权衡利弊情况下，可进行个体化预防。中国专家共识[39]认为肿瘤病人出院后仍然存在静脉血栓栓塞风险，应在门诊病人中考虑VTE的预防性治疗，高危肿瘤手术病人，VTE预防性治疗可长达4周。

5.2危险分层

ASCO指南指出，癌症病人应在化疗开始时进行VTE风险分层评估，并在此后定期评估。风险评估可以基于已验证的风险评估工具来进行。KHORARA等[33]建立和验证了预测住院化疗癌症病人VTE风险的模型，总分为7分，0分为低风险，1～2分为中度风险，≥3分为高风险。低风险病人VTE发生率为0.3%～0.8%，而高风险病人发生率可达6.7%～7.1%。ASCO指南指建议，对于Khorana评分≥3分或胰腺癌、肺癌、胃癌病人，可使用预防剂量的低分子肝素或普通肝素。中国专家共识也提出，可借助Khorana评分或者Caprini评分系统[40]，对所有住院肿瘤病人进行VTE风险评估，对于VTE风险高危、无抗凝治疗禁忌的肿瘤住院病人（或临床疑似肿瘤病人），应在住院期间进行预防性抗凝。但Khorana评分在肺癌病人中筛选高VTE风险者的能效并不十分理想[41]，仍需进一步检验与完善。

5.3预防用药的选择

指南推荐的预防用药包括低分子肝素、普通肝素及华法林。随机、双盲、安慰剂对照的化疗期间血栓栓塞预防试验（PROTECHT）[42]结果显示，与安慰剂组相比，低分子肝素组的动/静脉血栓栓塞发生率下降50%，但病人出血事件增加，获益与风险并存。针对Ⅲ/Ⅳ期NSCLC的TOPIC2研究[43]提出，低分子肝素用于Ⅳ期肺癌显著降低了VTE发病率而不增加出血，预防获益高。有荟萃分析对11项研究的5 107例肺癌病人进行综合评估，结果显示低分子肝素预防性抗凝使VTE发病率下降50%，且未增加出血事件，肯定了低分子肝素单药应用时的预防抗凝价值[44]。

5.4机械性预防

2015版ASCO指南提出藥物和机械预防联合可提高疗效，特别是在高风险病人中。但除非药物预防存在禁忌，机械预防不应作为单一疗法用于VTE的预防。中国专家共识也认为，对于住院的肿瘤病人，在不合并外周动脉疾病、急性浅表静脉或深静脉血栓、开放性伤口、充血性心力衰竭禁忌证的情况下，应考虑采用静脉加压装置进行机械性预防，并可联合使用分级加压弹力袜。

6小结与展望

鉴于VTE对肺癌病人预后有重要影响，确立可用于筛选高危病人的危险分层标准、合理预防策略显得尤为最重要。更精准的风险评估体系尚待完善，以协助临床筛选具有预防性抗凝指征的病人，减少出血事件。尽管肺癌病人预防性抗凝的收益与风险并存，临床医生仍需要筛选具有危险因素、高风险评分的病人，给予高度警惕。预防性抗凝的风险与收益评估尚缺少较可靠的国人数据，未来仍需要多中心、大样本的对照试验来判断。

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（本文编辑刘宁黄建乡）