索菲布韦的合成研究进展

2018-07-09李冰郝小燕李佳博

生物化工 2018年3期

李冰，郝小燕，李佳博

（国家知识产权局专利局专利审查协作北京中心，北京 100081）

索菲布韦（Sofosbuvir），商品名Sovaldi，化学名为2-{(S)-[((2R,3R,4R,5R)-5-(2,4-二氧代-3,4-二氢嘧啶-1(2H)-基)-4-氟代-3-羟基-4-甲基四氢呋喃-2-基)甲氧基]-(苯氧基)磷酰基氨基}丙酸异丙酯，是HCV特异性NS5B聚合酶的核苷抑制剂，用于治疗慢性丙肝。索菲布韦最初由Pharmasset公司研发，现所有权归于吉利德（Gilead）公司，于2013年12月6日被FDA批准上市。索菲布韦是首个获批用于丙肝全口服治疗的药物，对特定基因型丙肝治疗，脱离对干扰素的依赖，丙肝患者的生活质量得到极大提高，可谓丙肝治疗药物领域的重大突破，具有广泛的市场应用前景[1]。索菲布韦的结构如图1所示。

图1 索菲布韦（CAS No.1190907-88-0）结构图

索菲布韦一般是由(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷与苯氧基磷酰胺基丙酸异丙酯的磷酰氯或磷酸酯经由磷酰化反应制得，合成过程的关键之一是胞苷的C-2'位立体选择性引入C-2'-甲基和C-2'-氟取代基形成季碳中心。本文综合分析索菲布韦的合成方法，以下分别阐述现有合成方法。

1 索菲布韦的合成路线

1.1 以天然胞苷为原料合成目标化合物

该路线为索菲布韦的原研路线，以天然胞苷为起始原料，经8步反应得到(2'R)-2'-脱氧-2'-氟-2'-甲基脲苷。其中，DAST作为氟化剂亲核进攻化合物1-6的C-2'位羟基，产生大量消除和水解副产物，导致收率低，后续纯化困难。另外，DAST腐蚀性强且易分解，不适合工业生产，该路线需柱层析纯化目标化合物，总路线收率仅为0.4%[2-3]。反应路线如图2所示。