王 婧，刘 博

(1. 陕西中医药大学第二附属医院,陕西 咸阳 712000；2. 陕西省咸阳市中心医院，陕西 咸阳 712000)

卵巢早衰是指女性在40周岁前出现闭经、不孕、雌激素和促性腺激素水平异常的一类常见内分泌系统疾病[1]，我国女性人群总体发病率为1%～4%，且呈逐年增加趋势，已成为影响女性生活质量的主要疾病类型[2]。目前西医治疗卵巢早衰尚无特效手段，多采用激素替代疗法，可在一定程度上促进卵泡功能恢复，但长期应用可诱发包括乳腺癌、子宫内膜癌在内多种恶性肿瘤，且停药后短期内即可复发，患者治疗依从性和耐受性较差[3]。祖国传统医学将卵巢早衰归为“闭经”“血枯”范畴，中医通过对脏腑功能进行辨证调节，在整体病情改善和安全性方面较西医优势突出[4]。2015年1月—2016年3月，笔者观察了补肾调经膏方对肾虚型卵巢早衰患者性激素、生长分化因子-9(GDF-9)及骨形态发生蛋白-15(BMP-15)水平的影响，现将结果报道如下。

1 临床资料

1.1一般资料 选取陕西中医药大学第二附属医院上述时期收治的肾虚型卵巢早衰患者110例，均符合《妇产科学》[5]和《中医内科常见病诊疗指南》[6]相关诊断标准，年龄18～39岁。研究方案经医院伦理委员会批准，且患者知情同意。排除入组前2个月应用研究相关药物者，其他原因导致闭经者，精神系统疾病者，肝肾功能障碍者，药物过敏者及临床资料不全者。将患者随机分为2组：对照组55例，年龄25～39(32.56±5.80)岁；初潮年龄11～16(14.27±1.54)岁；病程0.5～2.5(1.72±0.46)年。观察组55例，年龄26～38(32.40±5.76)岁；初潮年龄11～15(14.21±1.52)岁；病程0.5～3(1.79±0.48)年。2组一般资料比较差异无统计学意义(P均>0.05)。

1.2治疗方法 对照组给予激素替代疗法治疗：结合雌激素(爱尔兰 John Wyeth and Brother Limited生产，注册证号H20100585，规格：0.3 mg)口服，0.3 mg/次，1次/d，连用21 d，后7 d加用醋酸甲羟孕酮(北京嘉德制药有限公司生产，国药准字H19991394，规格：10 mg)口服，10 mg/次，1次/d，此为1个周期，共治疗6个周期。观察组在对照组治疗基础上加用补肾调经膏方，组方：熟地黄20 g、山药20 g、山茱萸15 g、枸杞子15 g、菟丝子15 g、当归15 g、川牛膝15 g、阿胶15 g、益母草10 g、茯苓10 g、牡丹皮10 g，由医院制剂室统一加工为膏方，每天1剂，早晚分服，连服24周。

1.3观察指标 ①主要证候积分：依据《中医病证诊断疗效标准》[7]对闭经、腰膝酸软、阴道干涩及性欲淡漠情况进行评分，分值越低提示症状越轻微。②病情严重程度：采用Kupperman评分进行病情严重程度评价[5]，分值0～18分，分值越高提示病情越严重。③性激素和GDF-9、BMP-15水平：采用化学发光法检测血清雌二醇(E2)、促卵泡生长激素(FSH)及黄体生成素(LH)水平，采用酶联免疫吸附法检测GDF-9和BMP-15水平。④治疗结束后参照文献[7]评定临床疗效。显效：临床症状体征基本消失，月经恢复正常≥3个周期；有效：临床症状体征有所减轻，月经恢复来潮，但月经周期未正常；无效：未达上述标准。⑤随访6个月，记录患者复发例数，计算百分比。

2 结 果

2.12组治疗前后主要证候积分比较 2组治疗后闭经、腰膝酸软、阴道干涩及性欲淡漠积分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上积分均显著低于对照组(P均<0.05)。见表1。

2.22组治疗前后Kupperman评分比较 2组治疗后Kupperman评分均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后Kupperman评分显著低于对照组(P<0.05)。见表2。

表1 2组治疗前后主要证候积分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.32组治疗前后性激素水平比较 2组治疗后E2水平显著提高(P均<0.05)，FSH和LH水平均显著降低(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组(P均<0.05)。见表3。

2.42组治疗前后GDF-9和BMP-15水平比较2组治疗后GDF-9和BMP-15水平均显著提高(P均<0.05)，且观察组治疗后以上指标水平均显著高于对照组(P均<0.05)。见表4。

表2 2组治疗前后Kupperman评分比较分)

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

2.52组临床疗效比较 观察组治疗总有效率显著高于对照组(P<0.05)。见表5。

2.62组随访6个月复发率比较 观察组随访6个月复发率为11.76%(6/51)，对照组为43.90%(18/41)，观察组随访6个月复发率明显低于对照组(P<0.05)。

表3 2组治疗前后性激素水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表4 2组治疗前后GDF-9和BMP-15水平比较

注：①与治疗前比较，P<0.05；②与对照组比较，P<0.05。

表5 2组临床疗效比较

注：①与对照组比较，P<0.05。

3 讨 论

卵巢早衰属于内分泌功能异常性疾病，可导致不孕、骨质疏松及围绝经期综合征等严重问题，给女性身心健康带来不利影响[8]。目前医学界对于卵巢早衰发病机制尚未完全阐明，多认为与遗传、免疫功能异常、心理及医源性因素有关，以上因素均可诱发患者卵泡成熟障碍、性激素合成能力下降及下丘脑-垂体轴负反馈调节紊乱[9]。已有研究显示，血清雌激素水平过低，难以实现子宫内膜有效刺激，被认为是导致卵巢早衰重要始动因素之一[10]。GDF-9是一种卵源性生长因子，可有效调节卵泡发育排出进程，在提高颗粒细胞增殖和改善性激素分泌方面具有重要作用，其水平异常是导致卵泡发育异常和诱发卵巢早衰的关键原因[11]；而BMP-15 已被证实是维持卵泡和早期胚胎体发育重要细胞因子之一，主要通过悬着优势卵泡和调控闭锁卵泡形成而对卵泡生长退化进程产生影响[12]。

激素替代疗法是目前西医相关诊疗指南推荐治疗方案之一，在改善卵巢早衰患者症状体征，促进排卵恢复方面效果尚可；但该方案长期单纯应用易导致乳房胀痛、阴道出血等多种不良反应，远期有乳腺癌和子宫内膜癌发生风险，且停药半年后复发率可达20%～45%[13]。如何改善卵巢早衰患者临床症状体征，调节内分泌水平及降低复发风险越来越受到临床的关注。

中医认为卵巢早衰主要与肾脏阴阳失调，亏虚难盛关系密切，久之则天癸无以化生，冲任气血虚耗，胞宫失之濡养，终现月经不行之证[14]；其中肾虚为病之根本，而标实为心肝脾损伤，故中医治疗卵巢早衰当以滋肾养血、养血通络为主[15]。本研究所用补肾调经膏方组方中熟地黄滋阴补肾，山药益气填精，山茱萸温肾益肝，枸杞子补肾养血，菟丝子益气固精，当归养血活血，川牛膝散瘀通络，阿胶滋阴补血，益母草活血调经，茯苓利湿健脾，而牡丹皮则清火化瘀。诸药合用可共奏补肾阴、调经之功效。现代药理学研究显示，熟地黄可有效调节机体性激素水平和下丘脑-垂体-卵巢轴功能，提高子宫内膜雌激素受体敏感性[16]；山茱萸能够显著改善机体性腺合成分泌能力，减轻卵巢早衰症状[17]；而当归有雌激素样作用，在加快卵巢功能恢复和增加孕酮分泌方面作用确切[18]。

本研究结果显示，2组治疗后闭经、腰膝酸软、阴道干涩及性欲淡漠积分，Kupperman评分，血清FSH、LH水平均显著降低，E2、GDF-9及BMP-15水平均显著提高，且观察组治疗后以上指标改善情况均显著优于对照组；观察组治疗总有效率显著高于对照组，随访6个月复发率显著低于对照组。提示补肾调经膏方治疗肾虚型卵巢早衰可有效减轻相关症状体征，改善生殖轴状态，上调GDF-9和BMP-15水平，且有助于降低远期复发风险。

[参考文献]

[1] 中华医学会妇产科学分会内分泌学组. 闭经诊断与治疗指南(试行)[J]. 中华妇产科杂志,2011,46(9):712-716

[2] 唐邹颖,马艳萍,武泽,等. 卵巢早衰的相关因素与预防[J]. 中华临床医师杂志,2014,8(24):4485-4488

[3] 杨越红,林建,易笑望. 连续2-4年激素治疗卵巢早衰的疗效性和安全性观察[J]. 中国医师杂志,2005,7(7):997

[4] 晁盼,王彩虹,谭万信. 中医药治疗卵巢早衰的临床研究进展[J]. 现代中医药,2011,31(1):66-67

[5] 乐杰. 妇产科学[M]. 7版. 北京:人民卫生出版社,2008:321

[6] 中华中医药学会. 中医内科常见病诊疗指南[M]. 北京:中国中医药出版社,2008:145-148

[7] 国家中医药管理局. 中医病证诊断疗效标准[S]. 南京:南京大学出版社,1994:144

[8] 曹泽毅. 中华妇产科学[M]. 2版. 北京:人民卫生出版社,2004:256

[9] 乔东艳,于红,任慕兰,等. 卵巢早衰危险因素的Meta分析[J]. 生殖与避孕,2013,33(1):30-31

[10] 谢江燕,赵俪梅,东亚君,等. 卵巢早衰的免疫学研究进展[J]. 实用妇产科杂志,2013,29(4):259-260

[11] 张文静，杜晶，张慧琴. 卵巢早衰相关基因突变的最新研究进展[J]. 中华生殖与避孕杂志,2009，29(2)：96-99

[12] Daoud NM,Mahrous KF,Ezzo OH. Feed restriction as a biostimulant of the production of oocyte，their quality and GDF-9 gene expression in rabbit oocytes[J]. Anim Reprod Sci,2012,136(1-2):121-127

[13] Persani L,Rossetti R,Cacciatore C. Genes involved in human premature premature ovarian failure[J]. J Mol Endocrinol，2010，45(6):257-279

[14] 徐碧红,李茂清,骆宇戟. 补肾调经方配合激素替代疗法治疗卵巢早衰患者的临床观察[J]. 中国中西医结合杂志,2013,33(10):1332-1334

[15] 徐碧红,李茂清,于萍,等. 补肾调经汤对卵巢早衰患者性激素的影响[J]. 四川中医,2011,30(5):88-89

[16] 宋根伟,张晓燕,姚霜,等. 补肾中药的药理作用研究概况[J]. 山西医药杂志,2011,40(8):787-789

[17] 张伟,陈素红,吕圭源. 菟丝子功效性味归经与现代药理学的相关性研究[J]. 时珍国医国药,2010,21(4):808-811

[18] 梁学清,李丹丹,黄忠威. 茯苓药理作用研究进展[J]. 河南科技大学学报:医学版,2012,30(2):154-156