蔡向阳 陈 磊

（武汉博沃生物科技有限公司，湖北武汉430070）

0 引言

目前，国内大量的生物药品研发企业，属于中小型或微型企业。生物药品研发企业在研发、小试、中试过程中只是开发、寻找、摸索实验数据和工艺条件，并没有明显的周期性生产计划安排，实验研发过程也是断断续续。但是，在实验过程中为了保证实验的有效性和真实性，模拟生产条件下的各基本工艺要素必须得到充分的保障。

在生产实验活动中，研发企业往往配置的也是小型化的设备设施，麻雀虽小但五脏俱全。例如：发酵罐、反应釜、脉动真空灭菌柜、冷冻真空干燥机等工艺设备，需利用工业蒸汽进入夹套控制温度；纯化水用于清洗和配制原液；纯蒸汽用于121℃的高温消毒灭菌。因此，蒸汽加温系统、纯化水系统、纯蒸汽消毒系统一个也不能少。

面对中小试企业规模小的现状，考虑到场地、资金和设备设施的使用效益，大部分企业无法引入外来配送的工业管道蒸汽，也不会配置大型公用系统设施。因此，只能将小型化加温设备、清洗和消毒灭菌设备进行完美联合，通过分析工艺设备的技术原理及运行要求，制定合理的供应方案，联合应用公用系统设备，既可满足使用效果，便于操作，又能节省资源。

1 研发工艺设备的特点

1.1 发酵罐、反应釜等设备

发酵罐、反应釜的作用是为细胞生长代谢提供优化的环境，促进细胞生长繁殖，从而获得大量优质的代谢产物。

发酵罐、反应釜的特点：（1）罐体带有夹层和保温层，夹层通过工业蒸汽升温、控温，工业蒸汽压力为0.3～0.5MPa；（2）罐体内部采用纯蒸汽进行121 ℃的消毒灭菌，纯蒸汽压力为0.25～0.35MPa；（3）罐体采用纯化水对内表面进行清洗，水压要求在0.25MPa左右。

1.2 脉动真空灭菌器

脉动真空灭菌器是消毒灭菌装置，适用于耐高温、高湿的医用器械和物品的灭菌。

其采用双路进蒸汽的方式，保证夹层工业蒸汽的压力达0.3～0.5MPa；灭菌器内室接入纯蒸汽进行121℃的消毒灭菌，内室纯蒸汽的压力达0.25～0.35MPa。

1.3 冷冻真空干燥机

冷冻真空干燥机适用于对药品溶液进行冷冻干燥，除去溶液中的水分，并达到干燥的目的。

为满足GMP要求，冷冻真空干燥机配备了CIP/SIP，对接触药品的冻干箱体内部空间进行纯化水清洗和121℃的纯蒸汽消毒灭菌，纯化水压力为0.20～0.30MPa，纯蒸汽压力为0.25～0.35MPa。

2 小型公用系统设备的特点

从上述研发工艺设备的特点可以看出，生物药品研发企业对纯化水、工业蒸汽和纯蒸汽的需求是不可或缺的，我们可以将提供纯化水和不同品质的蒸汽设备相结合，通过联合应用，使之操作简易，满足各种工艺设备的相关要求。

2.1 全自动电加热蒸汽发生器

采用多台NBSAH90型0.7MPa全自动电加热蒸汽发生器，产生符合低压锅炉水质标准要求的工业蒸汽，单台电热功率90kW，产汽量为125kg/h，蒸汽压力最大可达0.7MPa。

全自动电加热蒸汽发生器由锅炉本体、电加热管、温度显示控制器、电气控制箱、外壳、一次仪表等六大部分组成。

工艺流程：自来水经前端软化器处理后，由水泵送进锅炉本体，电加热管加热产生高温高压的蒸汽（160℃），高温蒸汽通过锅炉本体进入蒸汽管道，输送到需要加温的相关设备，输送的蒸汽温度、压力由控制器进行精确控制。

全自动电加热蒸汽发生器的技术特点：即开即用，操作简易，高效快捷。

2.2 纯蒸汽发生器

采用LCZZ300型纯蒸汽发生器，最大蒸汽产生量达500kg/h，可制备出符合注射用水质量标准的洁净纯蒸汽，被广泛应用于制药、卫生医疗、食品等行业的灭菌消毒以及有关管道、工艺设备等的在线灭菌消毒。

纯蒸汽发生器可利用电加热蒸汽发生器产生的工业蒸汽作为热能，同时采用纯化水作为进料水，经过该设备的蒸馏后获得高纯度的洁净蒸汽，压力可达到0.3MPa左右。

工艺流程：纯化水经缓冲水罐由多级水泵首先进入预热器，在2～3个预热器中分别被预热后，温度接近临界蒸发点，再进入蒸馏塔内被工业蒸汽加热形成纯蒸汽。纯蒸汽参考指标有：电导率＜1.3μS/cm（25℃），细菌内毒素≤0.25EU/cm。

纯蒸汽发生器的技术特点：即开即用，响应快速，操作简便。

2.3 纯化水系统设备

采用的纯化水系统设备包括原水预处理部分、纯化水制备部分、纯化水分配部分，纯化水产生量达1000kg/h。

工艺流程：原水经过预处理部分后，其微生物指标中的菌落总数小于100CFU/mL，产水浊度小于0.1NTU，双联软化器中的钠型阳离子交换树脂与水中的Ca+、Mg+及其他高价阳离子交换，从而降低水的硬度，形成软化水；软化水进入到中间水箱，再通过一级RO膜+EDI膜过滤后得到符合我国药典标准的纯化水。纯化水质量参数：电导率＜1.3μS/cm（25℃），菌落数＜100CFU/mL，总有机碳＜0.50mg/L。该系统设备的制备部分需要工业蒸汽调节热水至85℃定期进行巴氏消毒，分配部分需要纯蒸汽的定期在线灭菌。

纯化水系统设备的技术特点：由微电脑控制，自动化程度高，24h运行，RO膜、EDI膜的维护要求高。

3 小型公用系统设备间的联合应用

通过分析小型公用系统设备的特点可知，小型公用系统设备相互之间是有需求的，通过紧密配套、优化联合应用小型公用系统设备，将会为使用端的工艺设备提供更优的服务保障，同时也能节省资金、场地、能源、人力成本等。

（1）根据小型公用系统设备特点，从技术层面而言，小型工业蒸汽发生器、纯蒸汽发生器、纯化水机完全可以组合连接，通过优化、集成，形成提供工业蒸汽、纯蒸汽和纯化水的一体机系统设备，降低设备成本，节省资金。

（2）小型公用系统设备可集成安装到统一的操作间，通过系统设备间的优化，可取消工业蒸汽发生器的前端软化水设施部件，接用纯化水系统设备预处理后的软化水；取消纯蒸汽发生器的贮水罐，转用纯化水系统中的贮水罐；系统设备集成后，设施场地占用面积小，安装方便，使用市政用电和用水即可整机运行，省水省电。

（3）系统设备设施安装在统一的操作间，纯化水分配部分接入纯蒸汽管道进行在线灭菌，制备部分接入工业蒸汽管道进行在线热水巴氏消毒，相互间连接的管道短且易于焊接和组装，便于清洁和钝化处理，达到卫生级别，符合我国GMP要求，节省材料、能耗和人工。

（4）可集成小型公用系统设备的控制系统、仪器仪表于独立的控制间内，方便操作人员同时监控多套系统和设备供应情况，根据生产指令便于启/停、控制相应的公用系统设备，操作安全，节省能源，节约人力成本。

（5）小型公用系统设备根据生产指令相互联合使用：纯蒸汽的制备依赖于工业蒸汽和纯化水的供应；纯化水制备系统上的RO膜、EDI膜、管道依赖于调节工业蒸汽对系统的巴氏消毒，循环分配系统上的管道和阀门需要经过纯蒸汽的在线灭菌；工业蒸汽发生器的前端软化水由纯化水系统中的预处理系统提供。根据系统设备的关联性，便于即时、安全地操作。

（6）由于生物研发工艺设备连续运转的特点比较突出，公用系统设备运行周期长，对系统中的各种过滤膜件和阴阳树脂的清洗和维护要求高，要求在公用系统设备联合应用中及时发现故障，及时维修。可通过制定有计划的定期维护模式来消除设备隐患，改善设备运行功能，提高系统设备的整体可靠性及维修性。维护计划包括年度预防维修保养和周期性预防维修保养，维修保养可在节假日停产期间进行，不影响系统供应。

（7）联合应用小型公用系统设备后，根据生产指令可即时提供设备相互间的需求，完全能够满足工艺要求，包括控温、清洗/配制、消毒/灭菌，达到一体化控制运行的目的。

（8）开启电加热工业蒸汽发生器，只需外部供水、供电正常，产生的工业蒸汽可供纯化水机、纯蒸汽发生器、各类蒸汽控温的工艺设备使用。既可单台投入，也可多台投入，节能降耗，效率提升显著。

（9）利用外部正常的供水、供电，开启纯化水机可提供工业蒸汽发生器的软化水、纯蒸汽发生器及工艺设备的纯化水。各工艺设备可在循环管道上取纯化水用于清洗或配液。

（10）纯蒸汽发生器利用电加热工业蒸汽发生器提供的热能、纯化水机提供的原料水进行纯蒸汽的制备。纯蒸汽主要用于物料容器、管道和阀门的灭菌消毒，使其符合洁净环境下的卫生要求。

小型公用系统设备与工艺设备间的需求流程如图1所示。

4 结语

图1 小型公用系统设备与工艺设备间的需求流程

通过优化联合和集成应用小型公用系统设备，中小型生物药品研发企业完全可以达到规模化医药生产企业所需的工艺生产条件，降低研发项目中不可预测的风险，提高研发效率。在节省场地、人力、设备设施资金投入等方面，小型公用系统设备的联合应用对中小型研发企业具有指导意义。

[1]张爱萍，孙咸泽.药品GMP指南 厂房设施与设备[M].北京：中国医药科技出版社，2011.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典[M].北京：中国医药科技出版社，2010.