黄 兴

（上海朗脉洁净技术股份有限公司，上海201100）

0 引言

在药品生产中，无论是无菌药品，还是口服液体或固体制剂，都应对洁净室的微生物数量进行有效控制，以保证药品不受生产环境的污染。当前，最有效的控制洁净室微生物数量的方法是对空调系统进行消毒与灭菌。

在生产实践中，药品生产企业洁净室不同洁净级别的房间常见的消毒灭菌设置主要有：CNC、C级、D级区采用消毒的方式，B级区采用灭菌+消毒的方式。

针对洁净室的微生物含量，洁净室在消毒及灭菌完成后应满足《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1无菌药品第四十五条的规定：必要时，可采用熏蒸的方法降低洁净区内卫生死角的微生物污染，应当验证熏蒸剂的残留水平。

不同洁净级别洁净区微生物监测的动态标准如表1所示。

1 消毒与灭菌的概念

药厂的消毒和灭菌是两个不同的概念。灭菌是指对细菌、病毒的生命杀灭（含孢子），具有绝对的意义；消毒则是在其过程中有一部分细菌或者病毒由于对热力或药力有抵抗性而不被破坏，具有相对的意义。

针对两者的区别可简单概括为，能有效杀灭孢子的是灭菌，不能有效杀灭孢子的则是消毒。消毒属于卫生管理的范畴，灭菌属于无菌管理的范畴。

2 与消毒及灭菌相关的国内GMP法规

2.1 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》正文

第三条：本规范作为质量管理体系的一部分，是药品生产管理和质量控制的基本要求，旨在最大限度地降低药品生产过程中污染、交叉污染以及混淆、差错等风险，确保持续稳定地生产出符合预定用途和注册要求的药品。

表1 不同洁净级别洁净区微生物监测的动态标准

第四十一条：应当对厂房进行适当维护，并确保维修活动不影响药品的质量。应当按照详细的书面操作规程对厂房进行清洁或必要的消毒。

第四十八条：口服液体和固体制剂、腔道用药（含直肠用药）、表皮外用药品等非无菌制剂生产的暴露工序区域及其直接接触药品的包装材料最终处理的暴露工序区域，应当参照“无菌药品”附录中D级洁净区的要求设置，企业可根据产品的标准和特性对该区域采取适当的微生物监控措施。

第四十九条：洁净区的内表面（墙壁、地面、天棚）应当平整光滑、无裂缝、接口严密、无颗粒物脱落，避免积尘，便于有效清洁，必要时应当进行消毒。

2.2 《药品生产质量管理规范（2010年修订）》附录1：无菌药品

第三条：无菌药品的生产必须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度地降低微生物、各种微粒和热原的污染。

第四十三条：应当按照操作规程对洁净区进行清洁和消毒。一般情况下，所采用消毒剂的种类应当多于一种。不得用紫外线消毒替代化学消毒。应当定期进行环境监测，及时发现耐受菌株及污染情况。

3 消毒及灭菌解决方案

3.1 常用的洁净室消毒剂及灭菌剂

当前，大多数制药企业采用的消毒剂及灭菌剂中，常用的消毒剂为臭氧，常用的灭菌剂为甲醛、VHP、杀孢子剂（作擦拭用途）。

3.1.1 臭氧（O3）

臭氧（O3），是氧气（O2）的同素异形体，氧气通过电击可变为臭氧，在常温下，它是一种有特殊臭味的淡蓝色气体。

臭氧通过氧原子的氧化作用破坏微生物膜的结构，实现杀菌目的。由于获取臭氧比较容易，对所接触的材料腐蚀相对较小，可自然降解为氧气，且对人员的伤害最低，故臭氧被广泛应用于药厂空调系统的消毒。

3.1.2 甲醛（CH2O）

甲醛（CH2O）为无色气体，有特殊的刺激气味，对人眼、鼻等有刺激作用。

由于甲醛灭菌效果好，对所接触的材料基本没有腐蚀性，且价格低廉，故被部分药厂采用。但是，由于甲醛的致癌性，且难以完全清除（甲醛冷凝后，在高效过滤器内结晶，加上不可避免的风管漏风，厂房夹层内的甲醛难以完全消除，存在二次污染的风险），2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布了初步整理的致癌物清单，甲醛被列为1类致癌物，现已逐渐被药厂弃用。

3.1.3 VHP（H2O2）

VHP（H2O2）即汽化过氧化氢，过氧化氢在低浓度的气体状态下比在液体状态下具有更高的杀孢子能力，主要原理是生成游离的氢氧基，用于进攻细胞成分，包括脂类、蛋白质和DNA。过氧化氢的作用原理是通过复杂的化学反应解离具有高活性的羟基，破坏细胞膜。

目前，市面上常用的VHP分为干式（过氧化氢气体）和湿式（雾化的过氧化氢溶液）两种，干式VHP（灭菌前需要对空调系统进行除湿）对材料的影响较小，湿式VHP（灭菌前需要对空调系统进行加湿）对材料的氧化性较强。相对于甲醛而言，VHP的缺点是价格昂贵，对材料的耐腐蚀性要求较高，但VHP能够自然降解为水和氧气，对人员无伤害，目前在国内已经被部分药厂所接受，并逐渐流行起来。

3.1.4 杀孢子剂

杀孢子剂为无色、无味的液体，其活性成分：过氧化氢（571g/L）、银稳定剂（胶态微粒银离子0.36g/L），常温下3～5min即可杀死孢子，主要用于洁净室表面和设备的消毒及灭菌，不适用于空调系统的循环灭菌，以擦拭洁净室表面和设备表面的方式达到灭菌目的。

3.2 空调系统的循环消毒灭菌和部分房间的灭菌

3.2.1 洁净室空调系统的消毒

通过空调系统的风机运行，消毒剂接入空调系统回风主管内，对整个空调系统进行封闭循环消毒，消毒完毕，空调系统排风，排出空调消毒剂气体。

消毒部位：整个空调系统，即空调机组、空调系统的送/回风管及相应风口、相应空调系统房间，常用消毒剂为臭氧。

3.2.2 洁净室空调系统的灭菌

3.2.2.1 空调系统的循环灭菌

通过空调系统的风机运行，灭菌剂接入空调系统回风主管内，对整个空调系统进行封闭循环灭菌。灭菌完毕，空调系统排风，排出空调灭菌剂气体。

灭菌部位：整个空调系统，即空调机组、空调系统的送/回风管及相应风口、相应空调系统房间，常用灭菌剂为甲醛或VHP。

3.2.2.2 部分房间的灭菌

空调系统不运行，对特定区域房间进行局部灭菌。灭菌完毕，空调系统排风，排出空调灭菌剂气体。

灭菌部位：房间内部及靠近回风口或排风口的部分排风风管，常用灭菌剂为VHP，采用移动式VHP发生器灭菌。

3.2.2.3 灭菌剂表面擦拭

用灭菌剂对洁净室表面和设备表面进行擦拭，常用灭菌剂为杀孢子剂。

3.3 消毒剂、灭菌剂的输送方式

3.3.1 一对一方式

同一空调机房内同时有多台空调机组，可由一台消毒灭菌设备分别供一台空调机组消毒灭菌，这种方式相对不够经济环保。

3.3.2 一对多方式

由一台消毒灭菌设备供多台空调机组消毒灭菌，在生产工艺、批次允许的情况下，这种方式相对经济环保。

常见的消毒灭菌设备有：臭氧发生器（消毒用）、甲醛发生器（灭菌用）、VHP发生器（灭菌用）。

3.4 空调系统四种模式

3.4.1 消毒循环模式

关闭所有排风机，空调机组风机的风量调整至达到循环消毒运行所需的风量，所有排风切换至回风模式，新风阀微开以保持室内正压，开启消毒剂（臭氧）或灭菌剂（VHP）发生器，消毒剂（臭氧）或灭菌剂（VHP）通过不锈钢管道进入空调系统回风主管，系统熏蒸循环2h及以上时间。

3.4.2 消毒排风模式

空调机组风机的风量保持循环消毒运行所需的风量，全开新风阀，开启消毒排风机，回风主管切换至消毒排风主管，全新风排风至室内消毒剂浓度完全消散为止。

3.4.3 正常运行模式

空调系统正常运行，空调机组、房间的排风机正常开启，消毒排风机处于关闭状态。

3.4.4 停机

关闭房间排风机、关闭空调机组至整个空调系统关闭。

3.5 空调机组新风段、回风段的尺寸要求

为满足消毒循环及消毒排风的要求，空调机组新风段、回风段的开口应按不低于空调机组风量的40%设置开口尺寸，相应的接管风管大小也应以不低于空调机组风量的40%计算。

由于全新风空调机组没有回风段，无法进行消毒循环运行，既可以在空调机组预留回风段，也可以在新风管处连接一段回风管进行切换，以满足全新风空调机组消毒循环运行的需要。

3.6 消毒循环风量的大小

消毒循环的风量大小应达到空调机组风量的40%，否则，既浪费能源，又会造成相应的排风管尺寸过大。

另外，由于空调机组长期低频运行容易停机，甚至烧毁电机，故应采用不低于空调机组40%的风量作为消毒循环风量。

3.7 消毒排风机

当消毒已达预定要求，空调系统消毒循环运行完毕，整个空调系统（包括空调机组、空调送/回风管、房间内）的空气里还含有较高浓度的消毒剂，这些消毒剂如果不通过机械排风的方式排出系统，仅仅通过消毒剂自然降解，则短期内厂房不能尽快投入生产运行，对大多制药企业来说，厂房的有效生产运行时间被拉长，不能得到最大化利用，经济效益受损，这种自然降解方式也自然不被广大制药企业所接受。另外，部分消毒剂，比如甲醛，很难自然降解，且致癌，任何的甲醛残留对人员的伤害都是难以估量的，必须全排，做到尽可能长时间排风以降低甲醛浓度，使甲醛对人员的伤害降到最低。因此，空调系统消毒循环运行完毕，需要采用机械排风的方式，使系统内的消毒剂在较短时间内尽可能排尽，以满足及时生产运行的需求。

采用机械排风机消毒排风的两种常见方式：全职消毒排风机与兼职消毒排风机。全职消毒排风机是专门设置一台专用的消毒排风机、专用的风管系统，只需要连接系统的主/回风管，使回风切换至排风。兼职消毒排风机则是为了节省投资成本，采用房间排风量较大的排风机作为共用的消毒排风机，此排风管道系统可共用为消毒排风系统的排风管道。

3.8 防倒灌及串风

为防止在非消毒状态下，消毒排风机的室外风倒灌进系统内，可采用消毒排风机加中效过滤器、风管加止回阀或电动风阀的方式，防止室外风倒灌进系统。

为防止消毒循环系统的回/排风管的连接切换处相互串风，回/排风切换处的电动风阀应采用密闭性相对较高的密闭阀。

3.9 消毒运行时各房间气流相互流通

在消毒循环运行时，为使每个房间均有良好的气流循环进行消毒，让每个房间空气气流相互连通，得到充分的消毒循环，可以把独立消毒系统内的所有房间门打开。

但由于每次都需要人为开关门，增加了二次污染的风险和管理难度，因此有排风房间的排风管可以接入系统的回风管内，以达到气流循环进行消毒的目的。

3.10 有门排风的房间消毒

空调系统在进行消毒循环运行时，有门排风的房间会通过门百叶使消毒剂泄漏出洁净室外，所以应关闭有门排风的房间的送风，此房间不进行消毒循环，可通过其他方式单独消毒。

4 消毒剂、灭菌剂对设备、材料的影响及相应的洁净室材料选择

4.1 臭氧、甲醛对设备、材料的影响

在正常的洁净室生命周期内，对满足现行洁净室相关规范要求的设备及材料来说，臭氧、甲醛不会对其构成直接影响。但是，不排除因材料自身受损而受到臭氧氧化腐蚀的可能性。

4.2 VHP对洁净室设备、材料的影响以及相应的材料选择

对洁净室设备及材料影响较大，且被更多制药企业关注的灭菌剂主要为VHP，凡是VHP在灭菌过程可接触的设备及材料表面，均应考虑其对VHP强氧化性的耐受性。

4.2.1 洁净室的围护结构

（1）洁净室的墙板、顶板采用彩钢板，其表面应采用耐受VHP强氧化性的涂层材料（实践证明，普通的PE涂层不能够耐受VHP的强氧化性），表面无划痕，保护好涂层，可较好地耐受VHP的强氧化性，造价相对低廉，性价比高。

（2）洁净室的墙板、顶板采用密胺树脂板，可较好地耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。

（3）洁净室的墙板、顶板采用不锈钢板，可较好地耐受VHP的强氧化性，但易受光污染，造价相对昂贵。

4.2.2 洁净室的门

（1）洁净室的彩钢板门、普通彩钢板门不耐受VHP的强氧化性，和洁净室的墙板、顶板彩钢板相同，其表面应采用耐受VHP强氧化性的涂层材料，应避免涂层被破坏，就可较好地耐受VHP的强氧化性，造价相对低廉，性价比高。

（2）洁净室的钢制门不耐受VHP的强氧化性，不适用作为VHP灭菌的材料。

（3）洁净室的不锈钢门耐受VHP的强氧化性，但易受光污染，可选择性使用。

（4）洁净室的密胺树脂板门，耐受VHP的强氧化性，美观度高，面层可抗冲击，造价相对昂贵。

4.2.3 洁净室围护结构周边相应的铝型材、密封硅胶

（1）普通彩钢板围护结构相应的铝型材及连接件不耐受VHP的强氧化性，氧化后易起泡，作表面处理（比如阳极氧化）后，可耐受VHP的强氧化性。

（2）普通密封硅胶不耐受VHP的强氧化性，氧化后易起白色粉末，应采用耐受VHP强氧化性的密封硅胶。

4.2.4 洁净室地面

（1）环氧自流平，不耐受VHP的强氧化性，起白点，易产尘，造价相对低廉。（2）PVC地面，耐受VHP的强氧化性，性价比高。（3）环氧彩砂地面，耐受VHP的强氧化性，地面强度高。

（4）环氧彩砂自流平，耐受VHP的强氧化性，美观度、地面强度高，造价相对昂贵。

4.2.5 高效过滤器箱体及层流设施、灯具

（1）普通碳钢喷塑材质的高效过滤器箱体以及层流设施不耐受VHP的强氧化性，氧化后表面易起泡、易脱落，应采用不锈钢材质或经表面抗氧化处理的铝型材。

（2）普通碳钢喷塑材质的灯具不耐受VHP的强氧化性，氧化后表面易起泡、易脱落，灯具外框应采用304不锈钢整体切割而成，灯具防护等级达到IP67等级以上，即可耐受VHP的强氧化性。

4.2.6 空调系统的风管

（1）镀锌钢板风管：GB50591—2010《洁净室施工及验收规范》5.2.5镀锌钢板的镀锌层应在100号以上，双面三点试验平均值不应小于100g/m2。但是经过大量实践证明，按照此规范要求制作的风管不耐受VHP的强氧化性。在正常的洁净室生命周期内，镀锌钢板风管的镀锌层应达到275g/m2，才耐受VHP的强氧化性，性价比高。

（2）不锈钢板风管，分为全满焊不锈钢板风管和折边不锈钢板风管，均耐受VHP的强氧化性，造价均昂贵，特别是全满焊不锈钢风管的造价不菲。

4.2.7 回/排风口及风阀类

（1）常规的铝合金风口，不耐受VHP的强氧化性，作表面处理（比如阳极氧化）后，可耐受VHP的强氧化性。

（2）不锈钢材质的回/排风口，耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。

（3）普通镀锌钢材质的风阀类，不耐受VHP的强氧化性，在加大镀锌层含量后，可耐受VHP的强氧化性，因为需求量小，目前国内极少风阀生产厂家愿意生产。

（4）不锈钢材质的风阀类，可耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。另外，此类有CCCF强制认证的不锈钢防火排烟阀门（排烟阀、防火阀、排烟防火阀），因需求量小，市面上极少有。

4.2.8 空调机组及排风机箱

（1）空调机组及排风机箱的内板及相应部件采用不锈钢材质，可耐受VHP的强氧化性，造价相对昂贵。

（2）空调机组及排风机箱的风机采用表面抗强氧化处理，但目前生产厂家不一定能做到完全耐受VHP的强氧化性，这是一个难题。随着科技的发展，相信会出现更多的新技术、新材料来满足此项要求。

5 结语

实践证明，臭氧更适用于消毒，VHP更适用于灭菌，企业应该综合考虑消毒和灭菌对洁净室以及空调系统带来的长期影响，为药品生产提供优良的生产环境，以提高药品的质量及安全性。选择合适的洁净室空调系统的消毒及灭菌解决方案，不仅是为了控制洁净室的微生物数量以满足GMP要求，还能使洁净室保持长期的稳定运行，减少洁净室空调系统的投资成本及运行维护成本，为企业带来更高的经济效益，更好地为人类健康服务。

[1]药品生产质量管理规范（2010年修订）：卫生部令第79号[A].