陈 爽，李君霞，焦雪峰，罗 琳

(河南省胸科医院药剂科，河南 郑州 450000)

ABSTRACTOBJECTIVE: To study the correlation between defined daily dose system(DDDs) of carbapenems antibiotics and detection of non-fermenting bacteria in intensive care unit(ICU), and to probe into the effective indicator of management of carbapenems, so as to provide basis for rational application of carbapenems. METHODS: The quarterly usage, number of bacterial strains and detection rate of non-fermenting bacteria of carbapenems antibiotics from Henan Provincial Chest Hospital from Jul. 2015 to Dec. 2016 were statistically analyzed, correlation analysis was conducted on these data including DDDs and per capita DDDs of carbapenems antibiotics, imipenem and meropenem, detection of strain number and detection rate of non-fermenting bacteria, acinetobacter baumannii, multi-drug resistant acinetobacter baumannii, pseudomonas aeruginosa and pseudomonas aeruginosa. RESULTS: The detection of non-fermenting bacteria was positively correlated with per capita DDDs of imipenem, the coeffients were respectively 0.898 and 0.910; and the detection of non-fermenting bacteria was negatively correlated with per capita DDDs of meropenem, the coeffients were respectively -0.835 and -0.815, with statistically significant difference(P<0.05). The detection of acinetobacter baumannii and multi-drug resistant acinetobacter baumannii were positively correlated with the capita DDDs of imipenem, the coeffients were respectively 0.815 and 0.816, 0.813 and 0.816, the differences were statistically significant (P<0.05). There was no statistical difference among other data (P>0.05). CONCLUSIONS: DDDs and per capita DDDs of carbapenems have correlation with detection of non-fermenting bacteria, especially for the acinetobacter baumannii. It is an effective indicator for monitoring of the rational drug application.

KEYWORDSCarbapenems; Detection; DDDs; Non-fermenting bacteria; Acinetobacter baumannii; Pseudomonas aeruginosa

非发酵菌是指一群不能利用葡萄糖或仅能以氧化形式利用葡萄糖的革兰阴性杆菌，大多为机会致病菌，近年来该类细菌在住院患者革兰阴性杆菌感染中的检出率明显升高，特别是鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌，已成为引起重症加强护理病房(intensive care unit，ICU)危重患者医院感染的主要致病菌，其耐药程度比较突出，成为临床治疗感染的难点。碳青霉烯类抗菌药物已成为治疗非发酵菌特别是鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌感染的首选药物。近年来，碳青霉烯类抗菌药物在河南省胸科医院(以下简称“我院”)ICU的使用增多，非发酵菌检出情况也在增多，特别是多重耐药的鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌。本研究对我院ICU碳青霉烯类抗菌药物用药频度(defined daily dose system，DDDs)与非发酵菌特别是鲍曼不动杆菌及铜绿假单胞菌检出情况的相关性进行分析，以期为碳青霉烯类抗菌药物的管理及合理应用提供依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源

收集2015年7月至2016年12月我院ICU送检验科标本中所有检出阳性菌株数据，共812株，其中非发酵菌183株，包括铜绿假单胞菌65株、鲍曼不动杆菌为76株及其他非发酵菌42株；提取同期我院ICU碳青霉烯类抗菌药物使用数据，目前我院仅有美罗培南、亚胺培南西司他丁2个品种。

1.2 方法

按季度统计非发酵菌检出菌株数，并计算相应菌株的检出率，检出率=检出相应菌株数/总检出菌株数×100%。以g为单位，按季度统计美罗培南、亚胺培南西司他丁的使用量。根据限定日剂量(defined daily dose，DDD)计算DDDs。DDD是目前国际上通用的药物剂量测量单位，采用世界卫生组织的推荐值，未收录的药物的DDD则根据《中华人民共和国药典·临床用药须知》(2010年版)确定。季度DDDs=某药的季度使用量(g)/该药的DDD；季度人均DDDs=某药的季度DDDs/同期使用该药的人数。DDDs越高，说明该药的使用频度越高。对美罗培南或亚胺培南中的一种产生“耐药”或“中介”的铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌都归为耐药菌株。

1.3 统计学方法

采用直线相关分析法，对亚胺培南西司他丁的DDDs、人均DDDs，美罗培南的DDDs、人均DDDs和碳青霉烯类抗菌药物的总DDDs、总人均DDDs与相应时间段非发酵菌、鲍曼不动杆菌和铜绿假单胞菌的检出菌株数及检出率进行Pearson相关分析。

2 结果

2.1 非发酵菌检出菌株数及检出率

2016年7—12月非发酵菌的检出率最高，2016年4—6月相对较低，其他季度相对平稳；铜绿假单胞菌的检出率在各季度均较平稳，没有太大波动，其耐药菌株的检出率在2016年10—12月为最低，其他各季度较为平稳；鲍曼不动杆菌的检出率在2016年7—12月为最高，与其耐药菌株的检出情况相似，见表1。

表1 2015年7月—2016年12月我院ICU各季度非发酵菌检出菌株数及检出率Tab 1 Detection of strain number and detection rate of non-fermenting bacteria from ICU in each quarter from Jul. 2015 to Dec. 2016

2.2 碳青霉烯类抗菌药物的DDDs

2015年7月—2016年12月我院ICU使用碳青霉烯类抗菌药物237例次，其中亚胺培南123例次，美罗培南114例次。2015年10—12月，碳青霉烯类抗菌药物的总DDDs显著升高，但其总人均DDDs并未显著升高，表明该季度使用碳青霉烯类抗菌药物的患者较多，其他各季度无明显差别；2016年1—3月亚胺培南西司他丁的DDDs最高，但2016年7—9月其人均DDDs最高；2015年10—12月美罗培南的DDDs最高，但2015年7—9月其人均DDDs最高，见表2。总体而言，碳青霉烯类抗菌药物及各品种在ICU的使用没有明显的变化规律。

表2 2015年7月—2016年12月我院ICU各季度碳青霉烯类抗菌药物的DDDsTab 2 DDDs of carbapenems from ICU in each quarter from Jul. 2015 to Dec. 2016

2.3 碳青霉烯类抗菌药物的DDDs与非发酵菌检出情况的相关性分析

非发酵菌各季度检出菌株数、检出率与亚胺培南西司他丁的人均DDDs呈正相关性(相关系数r分别为0.898、0.910，P分别为0.015、0.012)，与美罗培南的DDDs呈负相关性(r分别为-0.835、-0.815，P分别为0.039、0.048)；鲍曼不动杆菌及其耐药菌株的各季度检出菌株数、检出率与亚胺培南西司他丁的人均DDDs均呈正相关性(鲍曼不动杆菌的r分别为0.815、0.816，P分别为0.048、0.048；其耐药菌株的r分别为0.813、0.816，P分别为0.049、0.048)；其他数据之间未显示有相关性，见表3。

3 讨论

本研究选择我院ICU的非发酵菌检出样本为研究对象，是基于稳定性因素考虑。对于细菌变迁的研究，环境是一个重要因素。有研究结果显示，医院中不同环境、不同部门的空气细菌污染情况差别很大[1]；另研究结果显示，医院环境中分离出来的细菌与临床感染标本病原菌分布极为相似[2]。因此，选择一个病区，能够在一个相对稳定的环境中进行药物与细菌筛选的相关性研究，其数据的针对性和参考意义更大。

表3 碳青霉烯类抗菌药物的DDDs与非发酵菌检出情况的相关性分析Tab 3 Correlation analysis between DDDs of carbapenems and detection of non-fermenting bacteria

本研究结果显示，非发酵菌季度检出菌株数、检出率与亚胺培南西司他丁的人均DDDs呈正相关性，与美罗培南的DDDs显负相关性；鲍曼不动杆菌及其耐药菌株的季度检出菌株数、检出率与亚胺培南西司他丁的人均DDDs均呈正相关性。DDDs反映的是药物在整个病区使用的频度，而人均DDDs则反映的是药物在个体的使用频度，从整个时间段美罗培南的人均DDDs为6.25，远高于亚胺培南的4.84，表明美罗培南的个体使用频度高于亚胺培南，这与以往观念认为碳青霉烯类抗菌药物用量越大，越容易诱导耐药并筛选出耐药菌并不相符[3]。本研究提出的个体使用频度包括暴露时间与暴露剂量。已有文献报道，碳青霉烯类抗菌药物暴露时间越长，诱导细菌耐药的概率越大[4]。分析造成非发酵菌季度检出菌株数、检出率与美罗培南的DDDs呈负相关性的可能原因与药物暴露剂量即用法与用量有关系，亚胺培南西司他丁的药品说明书中对于严重感染的用法与用量为0.5 g，每6 h给药1次，远小于美罗培南药品说明书中的1.0 g，每8 h给药1次，筛选出耐药细菌的一个重要因素就是剂量。防突变浓度(mutant prevention concentration，MPC)、突变选择窗(mutant selection windows，MSW)假说和MPC/最小抑菌浓度(minimal inhibit concentration，MIC)比值是药动学/药效学的一种评价参数[5]，当血药浓度处于MIC与MPC之间即MSW时，最容易诱导细菌耐药。并且，根据美国临床实验室标准研究所2017版标准，亚胺培南与美罗培南针对鲍曼不动杆菌等非发酵菌的折点相同[6]。因此，亚胺培南剂量偏低可能使其血药浓度处于MSW的概率明显增加，更容易诱导细菌耐药。总之，在一定范围内亚胺培南的人均DDDs越高，诱导细菌耐药的概率越大，两者存在相关性；但是，随着人均DDDs继续升高，可能反而耐药率会降低，表现不出相关性或表现出负相关性。

有研究结果表明，医院鲍曼不动杆菌耐药率与抗菌药物使用量之间存在相关关系[7]，特别是碳青霉烯类抗菌药物的使用作为引起多重耐药鲍曼不动杆菌产生的风险因素已有报道[8]。但是本研究结果并未显示出碳青霉烯类抗菌药物总使用量与鲍曼不动杆菌及其耐药菌检出情况之间存在相关性，原因可能为本研究针对ICU一个科室，样本量较小，而其他相关研究[8-10]是在一个或几个医院之间进行。

本研究结果显示，铜绿假单胞菌的检出情况与碳青霉烯类抗菌药物、亚胺培南及美罗培南的DDDs之间未显示出明显相关性，这与众多研究[11-13]均未能证实碳青霉烯类抗菌药物、亚胺培南的使用量与铜绿假单胞对其的耐药率有直接关系或者有正向影响相符。但有文献报道，铜绿假单胞菌对亚胺培南、美罗培南的耐药率与其用药强度呈正相关性[14-15]。郑喜胜等[16]的研究结果显示，碳青霉烯类抗菌药物的使用是铜绿假单胞菌发生泛耐药的独立危险因素。另有研究结果显示，碳青霉烯抗菌药物的使用量与铜绿假单胞菌耐药率之间呈负相关性[10，17]。铜绿假单胞菌耐药机制复杂，耐药率受多种因素的影响，因而导致各研究出现不同的结果。

各种抗菌药物的应用、细菌交叉耐药等都对细菌耐药率有影响[18]。本研究中，ICU碳青霉烯类抗菌药物的使用量均按照药品说明书中重度感染治疗剂量给予，仅分析了碳青霉烯类抗菌药物的使用量，尚需进一步完善各种因素，如具体药品的使用方法，特别是个体用药剂量、频度及滴注时间等细节，以探索用药与耐药率之间的关系。近年来，耐碳青霉烯类抗菌药物的非发酵菌迅速增多，其导致的死亡率大大升高。因此，严格把握碳青霉烯类抗菌药物的临床适应证，加强管理，应用药动学/药效学理论优化用药方案，提高用药合理性已迫在眉睫。

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