李志诚

(葫芦岛市中心医院临床药学科，辽宁 葫芦岛 125001)

老年重症吸入性肺炎是一种比较常见且治愈率低、病死率高的疾病[1-2]。随着我国人口老龄化进程的不断加快，老年吸入性肺炎患者数呈逐年增加趋势，对我国老年患者的生命健康和生活质量造成严重威胁[3-4]。临床药师参与了1例老年重症吸入性肺炎患者的治疗全程，从抗感染、药物相互作用、药品不良反应及药物剂型选择等方面实施药学监护，现进行回顾性分析，以期为老年患者合理用药提供参考。

1 病例资料

某76岁男性患者，有脑梗死病史13余年，肺癌切除术后6年，抑郁症史1年。6个月前因记忆力降低住葫芦岛市中心医院(以下简称“我院”)神经内科，脑电图检查提示有异常波。近3个月来，患者频繁出现抽搐发作，表现为四肢僵硬抖动，无舌咬伤及尿失禁，无意识丧失，持续3 min后缓解。近1个月起，患者开始规律服用丙戊酸钠缓释片1次0.5 g，1日2次。近15 d来，患者吞咽困难，偶有饮水呛咳，随后出现发热，体温最高41 ℃，呼吸困难，于当地医院重症加强护理病房住院予以气管插管、呼吸机辅助通气，使用“亚胺培南西司他丁钠+万古霉素+氟康唑”抗感染治疗10 d后体温恢复正常，脱机后1 d再次发热，现为求进一步治疗转入我院呼吸重症加强护理病房。入院体格检查：体温37.2 ℃，脉搏70次/min，血压(收缩压/舒张压)92/56 mm Hg(1 mm Hg=0.133 kPa)，血氧饱和度98%，呼吸16次/min；神志清楚，平车推入病房，气管插管中，周身皮肤未见皮疹及出血点，巩膜无黄染，结膜无苍白，口唇无发绀；颈软，气管居中，听诊双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿性啰音；心律齐，各瓣膜听诊区未闻及明显病理性杂音；腹软，全腹无压痛，无反跳痛及肌紧张，肝脾肋下未及，双下肢无水肿。完善相关检查：血气离子分析结果显示，pH 7.57，实际碳酸氢盐33.9 mmol/L，标准碳酸氢盐33.5 mmol/L，细胞外液剩余碱11.9 mmol/L，血液剩余碱11.0 mmol/L；血常规检查结果显示，中性粒细胞百分比89.8%，血红蛋白91 g/L；凝血五项检查结果显示，D-二聚体630 μg/L；C反应蛋白83.6 mg/L；氨基末端B型利钠肽前体1 344 pg/ml；肝功能检查结果显示，总蛋白47.5 g/L，白蛋白25.3 g/L，丙氨酸氨基转移酶29 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶21 U/L；肾功能检查结果显示，肌酐56.8 μmol/L；肺部CT显示，右胸术后改变，右上纵膈积液，双肺锁条影，双肺炎症；头部CT显示，多发脑梗死，并部分软化灶形成，脑白质疏松；上腹部CT显示，肝内胆管结石或钙化，脾脏钙化灶，左侧肾上腺增生，部分肠管扩张积气。入院诊断：重症吸入性肺炎；多发脑梗死；肺癌切除术后；抑郁症；癫痫？。治疗原则：抗感染、抗抑郁、抗癫痫及化痰、抑酸保护胃黏膜和提高肌体免疫功能等对症治疗。

2 主要治疗过程

患者的主要治疗药物见表1。入院后第5日，患者再次出现抽搐，约3 min左右缓解，并伴随发热(体温38 ℃，C反应蛋白130 mg/L，中性粒细胞百分比91.1%)，考虑到注射用亚胺培南西司他丁钠与丙戊酸钠的体内相互作用，根据3次痰培养结果回报多重耐药鲍曼不动杆菌及药物敏感试验结果，将抗菌药物更换为注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠(1 ∶1)1次3.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次，联合注射用替加环素1次50 mg，静脉滴注，每12 h给药1次(首剂加倍)，治疗2 d后患者体温恢复正常。入院后第8日，患者基本体征均正常，无呼吸困难，顺利脱机；脱机2 h后监护显示，心率86次/min，指脉氧98%，血压112/68 mm Hg，复查血气分析(2 L/min)，pH 7.52，二氧化碳分压36 mm Hg，氧分压71 mm Hg，碳酸氢根29.4 mmol/L，血氧饱和度96%。入院后第13日，多次痰培养结果回报铜绿假单胞菌，因为该患者为老年人，反复住院，伴有气管插管辅助机械通气，考虑院内感染铜绿假单胞菌的可能性大，根据药物敏感试验结果加用环丙沙星氯化钠注射液1次0.4 g，静脉滴注，每12 h给药1次。治疗期间，针对患者其他合并症，给予丙戊酸抗癫痫、奥氮平抗抑郁、双环醇片保肝和羧甲司坦口服液联合吸入用乙酰半胱氨酸溶液化痰、提高肌体免疫功能等对症支持治疗。临床药师参与整个治疗过程，配合临床医师进行治疗方案的优化及使用药物的分析及监护。治疗19 d后，患者各项生命体征趋于平稳，转回普通病房继续维持治疗。

表1 患者的主要治疗药物Tab 1 Major applied drugs on patients

3 用药分析及药学监护

3.1 抗菌药物的选择

《重症医学》[5]和国内相关文献[6]指出，老年吸入性肺炎常见的致病菌为革兰阴性杆菌(占73.5%)。所有多重耐药菌中，检出率排序居前5位的分别为鲍曼不动杆菌(占20.5%)、肺炎克雷伯杆菌(占17.7%)、金黄色葡萄球菌(占14.3%)、铜绿假单胞菌(占12.9%)和大肠埃希杆菌(占10.2%)。同时，混合感染也较为常见。美国胸科学会推荐使用β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂、克林霉素或碳青霉烯类抗菌药物治疗。

该患者入院第1日经验性给予“注射用亚胺培南西司他丁钠1次1.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次”；入院第3、4和5日痰细菌培养均检出多重耐药鲍曼不动杆菌(+++)，均为清晨先漱口再从气管深部咳出痰液(非唾液)，且药物敏感试验结果相同。同时，该患者除有体温、血象、C反应蛋白及降钙素原等细菌感染指标升高外，还具有长期使用广谱抗菌药物、脑梗死病史和接受机械通气等高危感染因素，因此，考虑该患者多次痰培养出的鲍曼不动杆菌为感染病原菌而非定植菌。

《中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识》[7]对多重耐药鲍曼不动杆菌的治疗原则为：(1)鲍曼不动杆菌对多数抗菌药物耐药率达50%或以上，经验选用抗菌药物困难，故应尽量根据药物敏感试验结果选用敏感药物；(2)联合用药；(3)较大剂量及长疗程用药；(4)根据不同感染部位选择组织浓度高的药物；(5)混合感染比例高，常需结合临床覆盖其他感染菌的情况。该患者痰培养药物敏感试验结果为对耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌；对多西环素、左氧氟沙星、亚胺培南、美罗培南及头孢哌酮舒巴坦等均耐药；对阿米卡星、替加环素及复方磺胺甲唑敏感，其最小抑菌浓度(minimal inhibit concentration，MIC)分别为8、2及≤20 mg/L，故临床药师建议将亚胺培南西司他丁钠换为头孢哌酮舒巴坦1次3.0 g，静脉滴注，每8 h给药1次；联合应用替加环素1次50 mg，静脉滴注，每12 h给药1次(首剂加倍)的给药方案。该患者药物敏感试验结果提示对头孢哌酮舒巴坦耐药，但很多文献资料表明，老年危重患者痰培养检出对头孢哌酮舒巴坦提示中介或耐药的耐碳青霉烯类抗菌药物鲍曼不动杆菌，使用头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗后，感染症状得到控制并明显好转[8]。另有文献报道，鲍曼不动杆菌混合感染发生率高达57%，常与微球菌科、肠杆菌科和假单胞菌科细菌等混合感染，头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗具有很好的协同促进作用，尤其是对呼吸重症加强护理病房中多重耐药鲍曼不动杆菌肺部感染的患者具有满意的临床疗效[9]。

我国鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦的耐药率有逐年上升趋势但仍较低(2013年为36.4%，2014年为37.7%)，仅高于多黏菌素B[10]。龚裕强等[11]的体外药物敏感试验结果显示，多重耐药鲍曼不动杆菌对头孢哌酮舒巴坦中介或耐药，如果在安全范围内增加给药剂量，治疗有效率>61.9%。鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类抗菌药物耐药的主要机制是产生超广谱β-内酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBL)。近年来，产ESBL肠杆菌科细菌已成为欧美学者关注的严重公共卫生问题。而舒巴坦可与不动杆菌属的青霉素结合蛋白(PBP2)结合，从而抑制多种ESBL，对鲍曼不动杆菌具有直接的抗菌活性。研究结果表明，不动杆菌对舒巴坦耐药，但在体内应用时，被抑制的不动杆菌比例与舒巴坦日剂量的高低呈正相关[12]。我国推荐使用舒巴坦1日4 g，国外推荐对多重耐药鲍曼不动杆菌可加量至1日6 g甚至更高剂量。该患者舒巴坦日剂量为4.5 g，取得了较好的治疗效果。

《多重耐药革兰阴性杆菌感染诊治专家共识》指出，对肠杆菌科细菌对替加环素的敏感率>90%，鲍曼不动杆菌对替加环素的体外敏感率>79.8%。替加环素为抑菌剂，含有1个甘氨酰氨基，取代于米诺环素的9位，具有独特的微生物学特性，故既不受四环素类药物核糖体保护、外排机制2大耐药机制的影响，也不受β-内酰胺酶(包括ESBL)、靶位修饰及大环内酯类药物外排泵或酶靶位改变(如旋转酶或拓扑异构酶)等耐药机制的影响。替加环素已获得美国食品药品监督管理局批准，被广泛用于临床多重耐药鲍曼不动杆菌引起的呼吸机相关性肺炎、败血症、菌血症及腹腔、皮肤等软组织感染。覃英镨等[13]的研究结果显示，头孢哌酮舒巴坦联合替加环素治疗多重耐药鲍曼不动杆菌肺炎患者的有效率为77.14%，认为头孢哌酮舒巴坦联合替加环素方案显著改善了患者的临床症状，提高了临床治疗效果。

医师采纳了临床药师的建议。治疗2 d后，患者体温逐渐恢复正常(36.5 ℃)，抗菌治疗有效。入院第8日，给予患者顺利脱机。入院第13日，多次痰培养结果回报铜绿假单胞杆菌(+++)；体温37.0 ℃，C反应蛋白136 mg/L，中性粒细胞百分比81.2%；药物敏感试验结果显示，仅对环丙沙星、左氧氟沙星敏感，其MIC分别为0.5、1 mg/L。环丙沙星和左氧氟沙星都具有较强的抗铜绿假单胞杆菌活性，但环丙沙星活性更强，而环丙沙星的不良反应较多，如光敏反应、心电图Q-T间期延长及肌腱断裂等。2014年CHINET细菌耐药性监测结果显示，铜绿假单胞杆菌对环丙沙星和左氧沙星的敏感度均较高(>79%)[10]。氟喹诺酮类属于浓度依赖性抗菌药物，大多半衰期较长，多主张1日1次给药；而环丙沙星的半衰期较短，日剂量单次给药会明显增加不良反应，故依然采用日剂量多次给药，推荐为1次0.4 g，静脉滴注，1日2次[14]。临床药师建议将抗菌药物调整为头孢哌酮舒巴坦+替加环素+环丙沙星，医师采纳了建议。入院后第19日，患者无发热，感染指标恢复正常，生命体征趋于平稳，转回普通病房继续治疗。

3.2 药物相互作用

患者平素口服丙戊酸钠缓释片1次0.5 g，1日2次抗癫痫治疗，入院后经验性给予“亚胺培南西司他丁钠注射液1次1 g，静脉滴注，每8 h给药1次”抗感染治疗；入院后第5日凌晨，患者突然出现抽搐1次，无意识丧失，约3 min后缓解，当日监测丙戊酸血药浓度为14.00 μg/ml，低于正常值。临床药师建议停用注射用亚胺培南西司他丁钠。刘晓东等[15]研究发现，丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药物的相互作用涉及吸收、分布、代谢和排泄等4个方面，具有高度临床相关性，因此，临床治疗中应避免同时应用丙戊酸和碳青霉烯类抗菌药物；且二者之间的相互作用无法通过监测丙戊酸血浆浓度或调整剂量来监控[16]。临床药师建议在使用丙戊酸抗癫痫药治疗期间，可以选择其他类的抗感染药，医师采纳了建议。3 d后，监测患者丙戊酸血药浓度为57.00 μg/ml，住院期间，患者未再发生抽搐。说明亚胺培南西司他丁钠对丙戊酸血药浓度的影响明显，停药后患者丙戊酸血药浓度明显升高。

3.3 药品不良反应分析

该患者为老年患者，老年人的器官功能减退，药物在体内的清除减少，容易使血药浓度升高，不良反应发生率明显高于其他患者。因此，临床药师提醒在应用奥氮平、丙戊酸钠时应注意监测肝功能[17-18]。文献报道，口服丙戊酸治疗癫痫状态时，肝功能受损多较轻微且并未出现特异性的肝衰竭[19]。对常用抗精神病药对肝功能影响的临床研究结果显示，奥氮平可致患者肝功能异常，约有17%～18.8%的患者出现天门冬氨酸氨基转移酶、丙氨酸氨基转移酶升高[20-21]。该患者既往有规律服用“丙戊酸钠”的用药史，入院时肝功能正常，故考虑奥氮平引起氨基转氨酶升高可能性大。在用药第4日，患者出现肝功能异常，丙氨酸氨基转移酶74 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶34 U/L。密切注意患者病情变化，注意复查肝功能指标，未做特殊处置。第5日，监测肝功能为，丙氨酸氨基转移酶102 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶68 U/L，呈逐渐上升趋势。此时，临床药师建议加用保肝药以改善肝功能，必要时停用奥氮平，并定期复查肝功能。医师采纳了建议，给予患者双环醇片1次50 mg，鼻饲，1日3次，保肝治疗。双环醇具有抗脂质过氧化、抗线粒体损伤、促进肝细胞蛋白质合成和抗肝细胞凋亡等多种作用机制，可快速降低丙氨酸氨基转移酶、天门冬氨酸氨基转移酶水平(尤其是前者)。研究结果表明，双环醇片可显著抑制CCl3与肝微粒体蛋白质和脂质的共价结合，有效清除自由基，并能保护肝细胞核DNA免受损伤和减少细胞凋亡的发生，尤其对药物性肝损伤有显著疗效[22]。经过8 d的保肝治疗，复查肝功能显示，丙氨酸氨基转移酶10 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶14 U/L，已恢复正常，遂停用双环醇片。

3.4 药物剂型的改变

患者入院时行呼吸机辅助通气，不能口服进食，应用鼻饲进食。临床药师建议将丙戊酸钠的剂型由缓释片改为口服溶液。鼻饲法是将胃管经鼻腔插入胃肠道用于注入饮食和药物的一种方法，重症加强护理病房收住的患者常需使用鼻饲法进行营养支持与药物治疗。缓释片是指在水中或者规定的介质中缓慢地非恒速释放药物的片剂，具有一定渗透泵结构，服用时必须整片吞服，如果咀嚼或研碎，会使药物结构发生改变，影响药物的吸收，不能发挥药效[23]。口服溶液便于口服，特别适用于吞咽固体制剂困难的患者，可提高患者的服药顺从性；且流动性好，可以根据个体对剂量的不同需求进行分剂量给药。医师采纳了临床药师的建议。

综上所述，临床药师参与该例老年重症吸入性肺炎患者的治疗全过程，以抗感染药的选择为切入点开展药学监护，及时发现亚胺培南西司他丁钠与丙戊酸的相互作用、奥氮平导致氨基转氨酶升高的不良反应及丙戊酸钠缓释片剂型的改变等药学监护点，积极查阅相关资料与文献，及时与医师沟通，积极配合医师优化了药物治疗方案，为患者提供药学服务，避免药物相互作用导致潜在不良反应的发生，保证了患者用药的安全、有效和经济，为临床用药提供了有效的帮助。临床药师应利用药学专业方面的专业优势，在临床工作中更大程度地发挥作用。

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