汪群锋 梁朝朝 朱劲松 陈志洁 戴宇红 鲍彤

VHL综合征是一种多系统肿瘤疾病，具有家族遗传性。临床表现为中枢神经系统的血管母细胞瘤、视网膜的血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺及附睾囊肿[1-2]。安庆市立医院2017年3月诊断1例VHL综合征患者,现报告如下。

病例报告

患者，男，38岁，因检查发现右侧肾脏占位1月入院。患者1个月前自觉腰部酸胀不适，无尿频、尿急、尿痛，无肉眼血尿，就诊于安庆市立医院门诊，门诊泌尿系B超提示右侧肾脏不均质回声(性质待定)、双侧肾囊肿。门诊以右肾占位、双肾囊肿收住院。患者入院后积极完善相关检查，胸腹部及盆腔增强CT提示双侧肾脏、胰腺多发类圆形低密度病灶，边界清晰，增强后未见明显强化；右肾见2个团块状软组织肿块影，边界欠清，大小分别为1.9 cm×1.9 cm及3.0 cm×2.9 cm，增强扫描明显强化；左侧肾脏见多个囊肿影，部分为囊实性灶(2.3 cm×2.8 cm 及1.1 cm×1.3 cm)。考虑双肾多发占位病灶(部分为肾癌)伴胰腺及双肾多发囊肿。上腹部MRI(图1)提示双侧肾脏多发肿块，考虑恶性可能；双侧肾脏多发囊肿；胰腺多发性小囊肿。颅脑MRI未见异常。追问病史，患者2013年因高血压检查发现右侧肾上腺占位，后于外院诊断为嗜铬细胞瘤，并行右侧肾上腺切除术。其父亲2015年于外院确诊为VHL综合征患者，系2014年前先发现肾癌，2015年发现小脑血管母细胞瘤，两次就诊于同一医院，并得到手术治疗。综合患者临床影像学资料及既往病史、家族病史，诊断为VHL综合征。后患者要求上级医院诊治，于外院就诊并行腹腔镜下右侧肾部分切除术+肾囊肿去顶减压术，术后病理证实为肾透明细胞癌；并建议患者术后1个月行腹腔镜下左侧肾部分切除术，但是患者术后痊愈出院，至今未住院手术处理左侧肾脏病灶。经电话随访，患者目前生存良好。2018年3月1日于安庆市立医院门诊复查肾MRI(图2)，右肾未见占位病变。

A、B：胰腺多发小囊肿，呈明显长T1、长T2信号；C：左肾前侧囊实性占位，考虑恶性病变可能；D：右肾下极前侧囊实性占位，恶性可能

图1 术前MRI

A：右肾上腺嗜铬细胞瘤术后,右肾占位切除术后改变，左肾病变与术前相仿；B、C、D：右肾占位切除术后，其余病变与术前相仿

图2 术后MRI

讨 论

VHL综合征为常染色体显性遗传疾病，系VHL肿瘤基因突变所导致。遗传率为50%[3]，临床发病率为2.78人/10万人[4]，平均寿命约49岁[5]。VHL综合征临床极为罕见，1895年由von Hippel首次报道，1964年Melmon和Rose报道了一个VHL家族，并命名为von Hippel-Lindan综合征[6]。

VHL综合征病变可累及多个器官，临床表现因病变发生部位、病变良恶性而不同。临床上为中枢神经系统的血管母细胞瘤、视网膜的血管母细胞瘤、肾透明细胞癌、嗜铬细胞瘤、胰腺囊肿或肿瘤、附睾囊肿。国外学者统计数据显示，脑血管母细胞瘤约占60%～80%；视网膜血管母细胞瘤约占50%～60%；胰腺囊肿约占30%～65%；肾脏病变(透明细胞癌及囊肿)约占30%～50%；肾上腺嗜铬细胞瘤约占11%～19%[7]。

VHL综合征临床诊断标准[4]：①有家族史，患中枢神经系统血管母细胞瘤或视网膜血管母细胞瘤、肾细胞癌、嗜铬细胞瘤及内囊淋巴瘤中的任一疾病，建议诊断。②无家族史的病例，存在中枢神经系统血管母细胞瘤或视网膜血管母细胞瘤，合并其他部位肿瘤，如胰腺囊肿或者肿瘤及附睾囊腺瘤或囊肿、嗜铬细胞瘤或肾细胞癌。对于散发患者无明确家族史，如果患两种或两种以上血管瘤或者一种血管瘤和一种实质性脏器病变也可诊断。根据VHL综合征有无伴发嗜铬细胞瘤，可分为1型、2型，1型不伴有嗜铬细胞瘤，2型伴有嗜铬细胞瘤。2型又可分为2A、2B、2C，2A为伴有血管母细胞瘤，2B为伴肾细胞癌和血管母细胞瘤，2C为仅有嗜铬细胞瘤[8]。本例患者曾先发现右侧肾上腺嗜铬细胞瘤，并手术切除，后发现肾透明细胞癌，为2B型。

视网膜血管母细胞瘤是VHL综合征最早出现的病灶，发病时平均年龄约25岁，双侧发病约50%以上[9]。病灶常位于视网膜周围，典型表现可见扩张的输入动脉和静脉。本例患者入院后请眼科会诊行眼底检查未见异常，排除视网膜血管母细胞瘤。VHL综合征累及中枢神经系统时，病变部位主要有小脑、脊柱和脊髓，病变为血管母细胞瘤，年龄以20～30岁多见。小脑血管母细胞瘤是VHL综合征的常见死亡病因之一。当出现血管母细胞瘤时，应进行其他脏器检查，以排除VHL综合征。

VHL综合征累及肾脏时，病变多为双侧、多发病灶。病灶可为囊肿、囊实性占位、实性占位。病理表现为单纯性囊肿、肾透明细胞癌，以后者常见。本例VHL综合征患者肾脏同时存在囊肿、囊实性病灶及实性病灶，较为少见。VHL综合征中囊肿与肾癌关系仍不十分清楚，有学者认为囊肿是肾癌早期表现[10]，因为囊肿存在恶变的可能性。临床诊疗过程中，当发现患者双侧多灶肾肿瘤时，同时患者年龄较轻，应考虑VHL综合征可能，应询问有无VHL综合征家族病史。

VHL综合征累及肾上腺时，主要表现为肾上腺嗜铬细胞瘤，多双侧发病，病灶多发，恶性率低，临床表现可不明显。因此，VHL综合征患者术前均应行相关检查排除嗜铬细胞瘤，以免术中出现高血压危象，导致患者死亡。本例患者出现肾脏病变前4年即发现右侧肾上腺占位，并诊断为嗜铬细胞瘤，行腹腔镜下右侧肾上腺切除术。因当时无家族病史，未能诊断为VHL综合征。

VHL综合征累及胰腺时，主要表现为单纯性囊肿、浆液性腺瘤、胰腺癌。以单纯性囊肿常见，囊肿单发或者多发，以多发常见，囊肿大小不等，最大者可达10 cm。本例患者为多发胰腺囊肿。累及附睾时，病灶表现为腺瘤、血管瘤及囊肿。候铸等[11]报告了3例以附睾囊肿为首发症状的VHL综合征患者。

VHL综合征患者在不同年龄段、不同部位的发病率不同，受累器官可同时或者先后发病，发病间隔时间不等，可达数年，甚至数十年[6]。本例患者先出现肾上腺病变，后同时出现肾脏及胰腺病变。其父亲先出现肾脏病变，后发现脑部病变。临床上对患视网膜、中枢神经系统血管母细胞瘤及胰腺囊肿等病变者，特别是病灶为多发时，需考虑VHL综合征可能，并需行肾脏及肾上腺相关影像学检查。

VHL综合征治疗包括观察等待、外科治疗、能量治疗(射频消融、冷冻治疗等)及靶向治疗[12]。对于累及肾脏的病灶，传统观点主张行根治性肾切除术，主要是基于患者病灶多为肾透明细胞癌[6]。随着医疗技术水平及医疗设备的快速更新，既往需开放手术切除的肾脏肿瘤，现在可以通过腹腔镜手术完成；过去需行根治性肾切除的，现在可以行保肾手术。VHL综合征系遗传疾病，肿瘤多为双侧、多发病灶，生长较为缓慢，较晚发生转移，如行根治性肾切除，患者手术后透析、肾移植的风险增大，不仅加重患者经济负担，也增加了患者后续伴随病变的处理难度。2014版《中国泌尿外科疾病诊断治疗指南》[13]明确大部分遗传性肾癌(包括VHL综合征)治疗原则：肾肿瘤直径≥3 cm时考虑手术治疗，以保留肾单位手术为首选，包括肾肿瘤剜除术。因此即便单侧肾癌，应在根治切除肾肿瘤的同时，尽可能的保留残肾部分肾功能，主张行肾部分切除术，因为对侧肾今后也有可能发生肿瘤。手术方式多采用腹腔镜手术，传统的开放手术仅仅用于特别复杂的病例。对多发肿瘤患者，因数目较多，病灶不大，术中可结合射频消融及冷冻治疗来处理肿瘤病灶。2015年，李世超等[14]开展了VHL综合征并发肾细胞癌的外科治疗的相关研究，结果9例患者共行10次手术，其中仅1例行开放手术，其余均在腹腔镜下完成手术；10次手术中8次手术行腹腔镜肾部分切除术，其中1例患者联合射频消融术。对于肿瘤多发、累及双侧、无法行肾部分切除术的患者，联合射频消融和冷冻治疗处理肾肿瘤病灶，也可以成为治疗选择之一。

VHL综合征发病机制明确，系VHL肿瘤抑癌基因突变所致。基因检测能使VHL综合征在早期得到准确诊断，特别是对症状隐匿的患者。遗憾的是本例患者及其父亲虽然确诊VHL综合征，但是由于经济原因，其家族其他近亲均未能到相关医院进行基因筛查。随着分子生物学的迅猛发展，基因治疗有望应用于VHL综合征的治疗。

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