李荣平 陈 琥 谷晓晶 王 飙 居艳娟 魏 俊 郭迪斌

（赣南医学院第一附属医院风湿免疫科，赣州 341000）

强直性脊柱炎 (ankylosing spondylitis,AS) 是好发于青年男性、以中轴关节受累为主要表现的慢性进展性炎症疾病，可导致躯体功能丧失和残疾。传统的改善病情的抗风湿药 (disease modifying antirheumatic drugs,DMARDs) 效果差、起效慢[1]。生物制剂的出现让AS病人的病情得到明显缓解，其中肿瘤坏死因子α (tumor necrosis factor-alpha,TNF-α)抑制剂使用最广泛[2]。但近期临床发现TNF-α抑制剂仍未能完全阻止AS病人关节的影像学损害，发现非甾体消炎药 (non-steroid antiinf l ammatory drugs,NSAIDs) 联合TNF-α抑制剂治疗难治性AS起效更快，病情缓解更明显[3,4]。美洛昔康是一种NSAIDs，广泛用于治疗AS，但许多病人效果欠佳。新的环氧化酶2 (cydooxygenase-2,COX-2) 高选择性抑制剂依托考昔，疗效更显著[5,6]。本文研究依托考昔与美洛昔康分别联合国产TNF-α抑制剂益赛普及抗风湿药治疗AS的疗效比较，旨在为AS病人寻求疗效更显著的药物联合治疗方案。

方 法

1.一般资料

本研究病人均知情同意并经我院伦理委员会批准。选择我科2013年1月至2016年12月住院部及门诊诊治的AS病人68例，年龄16～36岁，男性58例，女性10例，平均(21±1.6)岁。

纳入标准：符合1984年修订的纽约AS诊断标准[7]，并在AS活动期，即强直性脊柱炎疾病活动指数 (bath ankylosing spondylitis disease activity index,BASDAI) ≥4 cm， 采用视觉模拟评分法(visual analogue scale,VAS)评分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差，脊柱痛评分≥4 cm采用VAS评分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差。

排除标准：曾接受过DMARDs药物的治疗，脊柱已完全强直病人；曾接受过其他生物制剂治疗；病毒性肝炎病人；有结核病史或活动性结核病人；曾有胃部不良反应病史及其他心肺肝肾等脏器病史。

2.方法

病人随机分为依托考昔联合益赛普及抗风湿药治疗组（依托考昔组）34例，男31例，女3例；美洛昔康联合益赛普及抗风湿药治疗组（美洛昔康组）34例，男29例，女5例。两组病人性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P＞ 0.05)。所有病人均予益赛普+ DMARDs药物治疗：益赛普（重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白注射剂，中信国健药业有限公司） 25 mg，皮下注射，2次/周+口服甲氨蝶呤（上海信宜药业有限公司）10 mg，1次/周 + 柳氮磺吡啶肠溶片（上海信宜药业有限公司）1.0 g，2次/日；依托考昔组在以上治疗基础上加依托考昔（安康信，由Frosst Iberica SA西班牙生产） 60 mg，口服，1次/日（半剂量），而美洛昔康组则加美洛昔康 （江苏扬子江药业集团有限公司） 15 mg，口服，1次/日（每日最大剂量），在第0、2、6、12周4个时间点对两组病人进行临床及实验室项目观察。

3.疗效评价

由受培训的专科医生对病人进行疗效评价，本研究为单盲实验。疗效评价指标包括：BASDAI，强直性脊柱炎功能指数 (bath ankylosing spondylitis functional index,BASFI)，均采用VAS评分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差)，病人总体评分（采用VAS评分，0～10 cm，0表示最好，10表示最差），晨僵 (min)，脊柱痛 （夜间背痛和总体背痛），在所有病人用药后0、2、6、12周记录以上指标，并同时记录临床实验室指标超敏C反应蛋白 (hypersensitive C reactive protein,hs-CRP)，正常值 ＜ 0.3 mg/dl，血沉 （正常0～20 mm/h）。

4.统计学处理

采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，各项观测指标计量资料用均数±标准差(±SD)表示，两样本均数的比较采用t检验，计数资料比较采用卡方X2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

结 果

所有病人均完成了12周治疗，无脱落。从表1、2中发现，两组病人分别联合治疗2周时依托考昔组七项监测指标较同组治疗前均有显著下降，其中BASDAI、BASFI、脊柱痛和hs-CRP显著低于美洛昔康组，差异有统计学意义 (P＜ 0.05，见表1)，而美洛昔康组BASFI、晨僵、血沉与同组治疗前比较无明显差异，其余4项较治疗前比较有显著降低，差异有统计学意义 (P＜ 0.05)。6、12周时两组病人7项指标较同组治疗前均有显著下降(P＜ 0.001)，6周时依托考昔组中除血沉外其余6项指标与美洛昔康组比较均有下降(P＜ 0.05)，12周时依托考昔组中BASFI、病人总体评分、晨僵、脊柱痛指标均显著低于美洛昔康组 (P＜ 0.05，见表2)。

讨 论

AS多发于青年男性，主要累及中轴关节，也可累及外周关节及内脏，当累及外周关节时极易致残。甲氨蝶呤+柳氮磺吡啶肠溶片是治疗AS经典的DMARDs联合治疗方案，但以往经验均认为该方案起效慢，疗效欠佳[8]。NSAIDs药物美洛昔康治疗AS起效快于DMARDs，曾作为治疗AS的一线药物，但仍不能阻断病情的进展[9]。而近年来新型COX-2高选择性抑制剂依托考昔的出现给AS病人带来更好的选择。生物制剂TNF-α抑制剂的出现使AS病情缓解得到明显改善。TNF-α抑制剂可竞争性地与血中TNF-α结合，阻断它和细胞表面受体结合，降低其活性。国产TNF-α抑制剂益赛普价格相对低，疗效显著[10]。TNF-α抑制剂+传统DMARDs的方案被更多推荐于病人，而NSAIDs的重视度降低。近期研究发现TNF-α抑制剂仍未能完全阻止病人的影像学破坏，NSAIDs联合生物制剂治疗AS起效更快，疗效更好，因此AS用药仍存在很多值得探讨之处。

表1 两组病人治疗后BASDAI、BASFI、病人总体评分比较(n = 34,±SD)

表1 两组病人治疗后BASDAI、BASFI、病人总体评分比较(n = 34,±SD)

与美洛西康组比较 ***P ＜ 0.001，*P ＜ 0.05；与同组治疗前比较 ###P ＜ 0.001，#P ＜ 0.05

组别 时间 BASDAI(cm) BASFI(cm) 病人总体评分(cm)依托考昔组治疗前 6.64±1.34 5.96±1.23 7.02±1.68治疗后2周 4.06±0.84*### 4.08±0.68*### 5.08±1.25###治疗后6周 2.04±0.42***### 2.12±0.42*### 2.50±0.62***###治疗后12周 1.88±0.43### 1.92±0.32*### 1.96±0.32*###治疗前 6.60±1.43 5.63±1.10 6.98±1.66治疗后2周 5.48±1.21# 5.08±0.89 6.02±1.13#治疗后6周 3.62±0.68### 3.98±0.80### 4.12±0.95###治疗后12周 2.38±0.54### 2.86±0.32### 2.94±0.52###美洛昔康组

表2 两组病人治疗后脊柱痛、晨僵、血沉、hs-CRP比较(n = 34,±SD)

表2 两组病人治疗后脊柱痛、晨僵、血沉、hs-CRP比较(n = 34,±SD)

与美洛西康组比较 ***P ＜ 0.001，*P ＜ 0.05；与同组治疗前比较 ###P ＜ 0.001，#P ＜ 0.05

组别 时间 晨僵(min) 脊柱痛(cm) 血沉(mm/h) hs-CRP(mg/dl)依托考昔组治疗前 55.2±13.2 5.46±1.44 55.6±13.2 9.42±1.83治疗后2周 38.6±7.8### 3.12±0.56*### 40.4±7.6# 4.43±0.82*###治疗后6周 18.0±5.3*### 2.24±0.42*### 20.5±4.8### 0.96±0.22*###治疗后12周 6.6±1.3*### 1.62±0.24*### 12.5±2.3### 0.15±0.06###治疗前 55.8±15.5 5.50±1.46 54.5±13.5 9.36±2.18治疗后2周 46.4±8.5 4.68±0.88# 46.6±8.2 5.56±1.24###治疗后6周 28.2±9.8### 3.46±0.62### 23.2±5.2### 1.88±0.26###治疗后12周 15.8±3.8### 2.82±0.52### 14.8±2.6### 0.25±0.08###美洛昔康组

既往研究多为DMARD + NSAIDs，益赛普+DMARDs或益赛普+ NSAIDs联合治疗AS，对部分AS病人仍存在病情缓解不理想，脊柱关节仍存在破坏情况，而益赛普+ DMARDs + NSAIDs联合治疗AS方案研究少，更缺乏依托考昔联合治疗AS的疗效观察。本研究观察对比依托考昔+益赛普+DMARDs与美洛昔康+益赛普+ DMARDs两种方案治疗AS的效果，依托考昔口服半剂量60 mg（每日最大120 mg），而美洛西康口服每日最大剂量15 mg，我们发现治疗2周时依托考昔组七项指标较同组治疗前均有显著下降，其中BASDAI、BASFI、脊柱痛和hs-CRP的好转明显优于美洛昔康组，而美洛昔康组只有BASDAI、病人总体评分、脊柱痛和hs-CRP指标好于治疗前，这说明依托考昔组起效时间比美洛昔康组更快，而且病情改善效果更为显著。虽然6、12周时两组病人7项指标较同组治疗前均有显著下降，美洛昔康组在改善AS病情方面也起到明显作用，但6周时依托考昔组中除血沉外其余6项指标与美洛昔康组比较均有下降，12周时 BASFI、病人总体评分、晨僵、脊柱痛指标也显著低于美洛昔康组，这说明从长期治疗效果来看依托考昔组也更优于美洛昔康组。

本研究证实新型COX-2高选择性抑制剂依托考昔联合益赛普及DMARDs治疗AS的方案效果更佳，这为我们今后治疗AS提供更好的选择。在今后的研究中我们将继续观察依托考昔减量及更长时间使用后病人的病情变化及副作用情况。

参 考 文 献

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