崔晓丙 冯 洁 吴保平

IgG4相关性疾病（immunoglobulin G4 associated disease,IgG4-RD）是一种可以累计全身多个器官的慢性炎性伴纤维化的疾病，临床表现为血清IgG4水平升高和受累组织中弥漫性或局灶性肿大、硬化，病理特点为受累组织中以IgG4阳性浆细胞为主的淋巴细胞浸润、闭塞性静脉炎和席纹状纤维化。IgG4-RD致病机制尚不明确，目前考虑其发病可能与遗传易感性，环境因素和细菌感染等诱导的过敏反应或免疫异常相关[1]。

IgG4相关性疾病通常累及多处器官，临床特征表现特异，容易误诊漏诊。南方医院消化内科于2017年9月收治1例IgG4相关性疾病患者，主要累及胰腺、胆道、肝脏和淋巴结，现报道如下。

一、病历资料

患者，男性，52岁，因“皮肤、巩膜黄染，体重下降2月余”于2017-09-04入院。

患者于2017年6月无明显诱因出现皮肤、巩膜黄染，尿黄，无腹痛。遂至外院（A）就诊，彩超提示肝内回声较密、较粗；胰管增宽；胰头部低回声性质待定；胆总胆管上段及肝内胆管扩张。MRI提示自身免疫性胰腺炎并胆系扩张。增强CT提示自身免疫性胰腺炎合并硬化性胆管炎。免疫球蛋白IgG4 13.6 g/L（↑）。诊断为“自身免疫性胰腺炎合并硬化性胆管炎”，对症治疗后好转出院，未予激素治疗。

2017年7月患者无明显诱因出现腹痛、发热，外院（B）就诊，彩超检查提示腹腔积液，考虑“消化道穿孔”，行手术治疗后好转出院，手术过程不详。出院后复查CT检查提示肝左外叶低密度占位，腹腔内及腹膜后多发淋巴结肿大，双侧胸腔少量积液，考虑“肝脓肿”可能，治疗不详。

2017年8月患者再次出现皮肤、巩膜黄染、尿黄，外院（B）增强CT示：肝内S2段低密度肿物，考虑为原发性肝癌可能；肝总管下段鼠尾状狭窄及以上肝内、外轻度扩张且轻度强化，考虑慢性胆管炎改变；少量腹水；少量胸水。 诊断为“原发性肝癌”，未予特殊治疗（患者拒绝手术）。

2017-09-04患者就诊于我院肝胆外科，外科拟“原发性肝癌”肝功能异常不宜手术转入我科。自发病以来，患者精神差、纳减、睡眠差、大便正常、体重下降约20 kg。患者既往糖尿病史数年（未治疗），不明药物过敏史，吸烟指数600（已戒烟2月），无急性胰腺炎、高脂血症、乙肝病史，无暴饮暴食及长期饮酒史。入院查体：身目黄染，腹部可见纵行手术瘢痕，无压痛，肝脾肋下未及。

血清学检查 （异常结果）：WBC 11.5×109/L，EOS 4.81×109/L，EOS 41.8% ，ALT 99 U/L，AST 124 U/L，TBIL 74.7 μmol/L，DBIL 35 μmol/L，ALP 719 U/L，γ-GT 408 U/L，TBA 14.3 μmol/L，CA-199 161.78 U/mL，血清 IgG4 21.1 g/L，尿胆红素（2+），尿胆原（2+）。

腹部超声提示：肝脏增大（右叶斜径15.5 cm，肋下2.4 cm），实质回声增粗，分布欠均匀；肝S2段6.1×2.8 cm片状低回声区，边缘模糊，网格状改变；肝内胆管扩张，胆总管上段扩张（1.3 cm）；腹膜后实性占位低回声团，与胰头界限不清；腹腔少量积液。超声诊断考虑胆管细胞CA与肝脓肿相鉴别，腹膜后肿大淋巴结。超声造影（声诺维3 mL）提示：肝S2段7.4×4.0 cm片状低回声区，动脉期等增强，动脉晚期早消退，门脉期及延迟期呈低增强，病变其中肝内胆管扩张（1.4 cm）。超声造影诊断考虑胆管细胞CA伴胆管扩张。行超声引导下肝占位经皮穿刺活检。肝占位病理示：肝细胞水肿，胆汁淤积，免疫组化示汇管区较多IgG4阳性浆细胞浸润，IgG4与IgG阳性细胞比值超过40%，IgG4阳性浆细胞＞10个/HPF，考虑为IgG4相关硬化性胆管炎（图1）。

MRI增强（普美显）提示：肝左叶欠规整结节影，长T1长T2信号；GD-EOB-DTPA增强见外周环形强化，门脉期及延迟期外周环形强化；DWI相稍高信号，ADC图低信号；腹腔、腹膜后多发肿大淋巴结（大者长径1.2 cm）；腹水；胰腺无明显异常。MRI增强诊断考虑胆管细胞CA与脓肿相鉴别。MRCP提示：肝内外胆管扩张、增粗，管壁增厚，胆总管下段呈鼠尾样改变。MRCP诊断考虑硬化性胆管炎合并感染（图2）。

ERCP提示：十二指肠乳头明显肿胀，左肝内胆管及胆总管上段扩张，边缘光滑，胆总管下段呈鼠尾状狭窄；胰管未见明显狭窄、扩张及结石影。ERCP术后留置胆道支架，并于胆总管下段乳头切开处取活检。ERCP诊断考虑胆总管下段炎性狭窄可能。乳头切开处活检病理提示：间质纤维组织增生，散在大量淋巴细胞、浆细胞、嗜酸性粒细胞及少许中性粒细胞浸润，免疫组化示IgG4与IgG阳性细胞比值超过40%，IgG4阳性浆细胞＞10个/HPF，考虑为IgG4相关疾病 （图3）。

图1 腹部超声、超声造影及肝占位穿刺病理[（A）肝S2段6.1×2.8 cm片状低回声区；（B）腹膜后实性占位低回声团，与胰头界限不清；（C）超声造影示延迟期（153s）低增强；（D）穿刺病理提示肝细胞水肿，胆汁淤积，浆细胞浸润]

图2 MRI增强扫描及MRCP[（A）GD-EOB-DTPA增强见病变环周增强；（B）DWI相稍高信号，ADC 图低信号；（C、D）肝内外胆管扩张、增粗，管壁增厚，胆总管下段呈鼠尾样改变]

二、诊断、治疗及随访

结合以上资料，患者诊断为“①IgG4相关性疾病：IgG4硬化性胆管炎，IgG4相关肝损伤，IgG4相关肝内炎性假瘤，IgG4相关胰腺炎 （自身免疫性胰腺炎）？ IgG4相关腹腔及腹膜后淋巴结肿大？②胆道感染。③腹水。④2型糖尿病。⑤中度嗜酸粒细胞血症。 ⑥剖腹探查术后”。在留置胆管支架基础上，予“泼尼松（30 mg QD，0.5 mg/Kg）+熊去氧胆酸（250 mg TID）”治疗，辅助抗生素、抑酸、促进消化动力、补充胰酶及降糖等对症治疗。

图3 ERCP及乳头切开处活检病理[（A）胰腺主、分支胰管走行正常，无明显狭窄、扩张及中断表现；（B）左肝内胆管及胆总管上段扩张，边缘光滑，胆总管下段呈鼠尾状狭窄；（C）十二指肠乳头明显肿胀；（D）纤维组织增生及大量浆细胞浸润]

服药 4周后复查：ALT、AST、TBIL、DBIL、CA-199、ALP、尿胆红素、尿胆原降至正常，γ-GT 95U/L、TBA 14 μmol/L、血清IgG4 11.7 g/L。腹部超声提示肝左外叶见一3.7×2.6 cm片状稍低回声区，肝内胆管未见明显扩张，胆总管上段扩张。增强CT提示肝左叶异常密度影范围基本同前，肝左叶肝内胆管及胆总管上段扩张、积气，原腹腔及腹膜后多发淋巴结较前减小。考虑肝占位范围无明显缓解，除抗生素外，继续维持原激素剂量治疗。

服药 8周后复查：ALT、AST、TBIL、DBIL、CA-199、ALP、γ-GT、TBA、尿胆红素、尿胆原正常，血清 IgG4 12.5 g/L。腹部超声提示肝左外叶2.8×1.8 cm片状稍低回声区，肝左外叶胆管扩张，胆总管上段增宽，原腹膜后肿大淋巴结未见。超声造影提示肝S2段3.2×2.4 cm片状低回声区，动脉晚期早消退，门脉期及延迟期呈低增强。再次超声引导下肝占位穿刺活检，病理提示肝组织结构尚规则，部分肝细胞水肿、体积较大，汇管区见少量淋巴细胞及少许浆细胞浸润；免疫组化示IgG4＋/IgG＋细胞大于40%（图4）。考虑临床症状、血清学好转，肝脏占位缓解，激素减量至 “泼尼松 （25 mg QD）”，辅助抑酸及补充胰酶治疗。

后续计划：激素继续减量（-5 mg Q2W）至5 mg QD维持治疗，定期复查肝功能及腹部超声，择期取出胆道支架。

图4 激素治疗8周后复查超声及肝占位穿刺病理 [（A、B）肝S2段片状低回声区范围较前明显缩小，动脉晚期早消退，延迟期呈低增强；（C）胰腺回声减低，微小钙化灶形成；（D）肝细胞水肿较前明显好转，汇管区淋巴细胞及浆细胞浸润减少]

三、IgG-RD在胰腺、胆道和肝脏的表现和诊断标准

根据协和医院2017年报道，我国IgG4-RD常累及的器官有淋巴结、颌下腺、泪腺、胰腺、肺、胆道、鼻窦、腮腺、腹膜后、大动脉、肾脏、皮肤，少见受累包括甲状腺、垂体、胃肠道、神经系统、心包、纵隔和睾丸等。多数IgG4-RD患者为多器官受累，超过70%患者受累器官≥3个，超过20%患者2个器官受累[2]。

1.自身免疫性胰腺炎

自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis,AIP）由Yoshida等在1995年正式命名，2001年Hamano等发现AIP与IgG4升高相关，随后2003年Kamisaw等报道胰腺外组织也存在IgG4+浆细胞浸润，提出了AIP是IgG4-RD的胰腺表现这一概念[3]。

基于组织病理学（histology）、影像学（imaging）、血清学（serology）、多器官累及（other organ involvement）和类固醇激素治疗有效（response to therapy）等五项，美国在2006年提出了AIP的HISORt诊断标准，并将其分为三个亚组，其中任意一组均可单独诊断AIP（表1）[4]。2011年国际共识诊断标准（International Consensus Diagnostic Criteria,ICDC）将 AIP 分为两个亚型：1型AIP为淋巴浆细胞硬化性胰腺炎（lymphoplasmacytic sclerosing pancreatitis,LPSP），亦称为 IgG4 相关胰腺炎；2型AIP型为特发性导管中心性胰腺炎（idiopathic duct-centric pancreatitis,IDCP）[5]。我国的共识意见参考了该标准，需要指出的是，因为2型AIP少见，文献报道中AIP一般指代1型AIP，本文亦采用类似表达[6]。

AIP常于老年男性发生，诊断时年龄大多处于50～60岁，男女性别比＞3:1。临床症状以黄疸最常见（60%～75%），还有腹部隐痛不适、消瘦、腹胀或腹泻等，部分患者起病隐匿，无任何症状。作为慢性胰腺炎的一种，AIP常见并发症有：糖尿病、门脉高压、胰腺结石、胰腺囊肿和胰腺萎缩。同时也常伴有IgG4-RD的胰腺外表现，如IgG4相关硬化性胆管炎、IgG4相关涎腺炎、IgG4相关肾病或IgG4相关肾病泪腺炎，此外也有血管炎、肝炎和血管炎等[3,7-8]。

2.IgG4相关硬化性胆管炎

IgG4相关硬化性胆管炎 （immunoglobulin G4 associated sclerosing cholangitis,IgG4-SC），又称为IgG4相关胆管炎（immunoglobulin G4 associated cholangitis,IAC），由 BjÖrnsson等[9]于2007年首次提出，是IgG4-RD在胆道系统的表现。美国2008提出了IgG4-SC的HISORt诊断标准[10]，但我国常采用日本2012年推出的IgG4-SC诊断标准（表2）[11]。

与AIP类似，IgG4-SC患者多为老年男性，常见症状以梗阻性黄疸、腹部不适、脂肪泻和体重下降为主[12]。文献报道，大约20%～90%的IgG4-SC患者同时存在AIP[13-14]，同时也可伴随其他IgG4-RD并表现出相应症状。

3.IgG4相关性肝病

IgG4相关性肝病 （immunoglobulin G4 associated hepatopathy）相对少见，以肝内炎性假瘤和肝功能异常为主要表现，同时可能伴有自身免疫性肝病 （autoimmune hepatitis,AIH）、原发性胆汁性胆管炎 （primary biliary cholangitis,PBC）、嗜酸粒细胞增多症、AIP或IgG4-SC等表现，目前仅以个案报道为主，天津医科大学总院于2017年进行了详细的综述[15]。

表1 美国2006年AIP诊断标准（基于HISORt标准）

表2 日本2012年IgG4-SC诊断标准

四、讨论

1.诊断与鉴别诊断

本例患者病例特点为老年男性，急性病程，以黄疸起病，伴纳差、体重下降，中间出现发热、腹痛等症状，影像学提示胰头占位、肝内外胆管扩张、肝内占位、多发淋巴结肿大、腹水及胸水，血清学提示肝功能异常、IgG4水平明显升高。A院已于疾病初发时诊断自身免疫性胰腺炎伴硬化性胆管炎，但未持续予激素治疗。B院因腹痛、发热及腹水考虑“消化道穿孔”行剖腹探查（具体不详，但我科胃镜检查未见消化道修补表现），随后肝占位表现被B院及我院误诊为“原发性肝癌”可能。我科入院后影像学初步结果仍提示“胆管细胞CA与肝脓肿鉴别”，但经肝占位活检及胆总管下段活检后证实IgG4-RD诊断。

血清IgG4水平升高可以作为IgG4-RD的线索，但超过7成的患者如原发性硬化性胆管炎 （primary sclerosing cholangitis,PSC）、胰腺炎、恶性肿瘤、肝硬化、AIH、炎症性肠病、系统性红斑狼疮及肝炎等也有IgG4水平升高，并且大约2成的确诊IgG4-RD患者IgG4水平正常[16]。因此，单一血清IgG4水平升高不能作为IgG4-RD的诊断依据，患者需要进一步检查。

影像学可以提供IgG4-RD诊断的更多线索，同时可以与相关疾病进行鉴别。AIP典型表现是胰腺弥漫性或局限性增大（腊肠样改变），较长的胰管狭窄但不伴远端扩张，但也只有3-5成患者具有典型表现，需要与胰腺癌、胆管癌及其他慢性胰腺炎相鉴别[3,17]。IgG4-SC典型表现是节段性胆管狭窄、胆管壁环腔均匀增厚，但确诊意义不大，需与胆管癌、PSC及其他非肿瘤疾病相鉴别[18-19]。 IgG4相关性肝病目前尚无典型表现总结，详细见上述及相关文献[15]。腹部超声及造影、CT、MRI、MRCP、IDUS、EUS 及 ERCP 等检查都可以帮助诊断。需要指出的是，影像学发现的多器官累及可以帮助诊断。

虽然组织中IgG4阳性浆细胞大量浸润是IgG4-RD的病理特征，然而确定诊断还应注意与其他肝胆胰疾病鉴别，如PSC、肝内炎性假瘤及滤泡性胆管炎等。同时，对IgG4免疫组化染色结果的解读要谨慎，因为恶性肿瘤及PSC中也会有IgG4阳性浆细胞浸润，现有的标准（＞10个/HPF）敏感度较高，但特异度仍不足4成；组织IgG4阳性细胞 /IgG阳性比值＞50%时敏感度和特异度较高，但是与血清学IgG4浓度变化无一定相关性[20]。

国际及国内共识均提供了诊断与鉴别诊断流程，可以参考进行诊断[6,11]。

2.诱导缓解和维持治疗

IgG4-RD的治疗一般参考AIP治疗建议，首选口服激素治疗，如激素疗效不佳，首先需要考虑诊断是否正确，然后可换用或联用免疫调节剂乃至利妥昔单抗。一般不建议手术治疗，当临床难以排除恶性肿瘤时可考虑手术。

IgG4相关疾病诊断及治疗国际专家共识推荐意见：激素多采取口服泼尼松 30-40mg/d（或 0.67 mg·kg-1·d-1），维持治疗2～4周后视临床效果逐渐减量，每2周减10～20 mg；20 mg/d维持2周后每2周减5 mg[21]。

需要指出的是，该治疗方案仍然存在争议。部分单位认为可以3～6月内停用激素，同时起始联合免疫抑制剂；但日本专家建议小剂量激素2.5～5 mg/d维持3年，且不需起始使用免疫制剂。我国国内也有不同意见[22]。

对于多器官受累、血清IgG4明显升高、累及近端胆管或既往曾有复发的患者，在诱导治疗达到临床缓解后，共识建议进行维持治疗[21]。

五、总结

通过该病例的诊治过程，我们的体会是在IgG4水平升高的线索上，完善影像学检查，充分鉴别诊断，重视活检病理及免疫组化的价值，积极早期地应用激素治疗并密切随访，可以明确诊断同时获得良好的治疗效果。

IgG4-RD作为新近发现的疾病，病因及机制尚未清楚，诊断标准和治疗方案尚在完善，仍需进一步的研究，特别是国内临床研究的基础上提出适合中国人群的诊断和治疗指南。

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