张翔，庄瑞

汉中市中心医院1耳鼻喉科，2口腔颌面外科，陕西 汉中 723000

尽管放疗、同步放化疗等非手术治疗有了一定的进展和应用，但喉癌患者的远期生存率并未得到明显的改善[1]。早期喉癌（Ⅰ期、Ⅱ期）患者的5年总体生存率为60%～90%，而晚期患者（Ⅲ期及Ⅳ期）的5年总体生存率更差，仅为50%～60%[2-3]。单纯放疗、同步放化疗、内镜下激光切除术等非手术治疗可实现喉解剖结构及功能的保留，目前多用于早期喉癌的治疗[4-5]。但对于晚期喉癌患者是否进行全喉切除术或仅依赖于同步放化疗等非手术治疗仍存在争议。随着新辅助化疗概念的提出，为晚期喉癌患者的治疗提供了新的治疗方式。新辅助化疗，又称为诱导化疗，主要用于失去手术指征的晚期恶性肿瘤以及在手术或放疗前通过化疗缩小肿瘤病灶从而提高手术或放疗的效果而延长患者的生存期[6]。通过新辅助化疗，有助于缩小肿瘤原发灶，提高原发灶的切除率[7]，因此本研究对晚期喉癌患者采取一个周期的新辅助化疗后评估化疗缓解率以采取后续手术或同步放化疗的个体化选择治疗策略，探讨新辅助化疗诱导的个体化选择治疗对晚期喉癌改善远期生存的临床意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性收集2006年1月至2010年12月汉中市中心医院收治的142例喉癌患者的临床资料及喉癌诊治相关信息，其中，男性109例（76.8%），女性33例（23.2%）；声门型喉癌66例（46.5%），声门上型喉癌76例（53.5%）；早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌54例（38.0%），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌88例（62.0%），详见表1。

表1 142例喉癌患者的基本临床特征

1.2 治疗方法

根据喉癌患者不同肿瘤分期采取不同的治疗方式，其中66例（46.5%）患者采用同步放化疗，33例（23.2%）患者采用单纯放疗，43例（30.3%）患者采用手术治疗，详见表1。对于局限性肿瘤病灶的患者而言，根据肿瘤范围和预期喉功能影响程度选择治疗手段。如果肿瘤局限于声道表面且内镜可及，可采取内镜下部分喉切除术。对于手术切除可能明显导致喉功能障碍的患者采取单纯放疗或同步放化疗。

在88例晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，共有20例（22.7%）患者接受了手术治疗，其中包括16例全喉切除术和4例声门上半喉切除术。27例（30.7%）患者接受了单纯放疗或同步放化疗，其中单纯放疗2例，同步放化疗25例。41例（46.6%）患者进行了新辅助化疗（顺铂100 mg/m2联合5-氟尿嘧啶1000 mg/m2，3周）诱导的个体化选择治疗，完成一个周期的诱导化疗后根据内镜或CT、MRI等影像学检查评估新辅助化疗的缓解率，以肿瘤直径较新辅助化疗前缩小50%以上者认为是新辅助化疗有效。对新辅助化疗有效患者采取同步放化疗以进一步减少肿瘤病灶，而对新辅助化疗无效患者进行全喉切除术；41例新辅助化疗患者中，有6例患者因新辅助化疗无效而接受全喉切除术，35例患者对新辅助化疗呈现良好的反应性而接受后续的联合放化疗。（表2）

表2 晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者治疗情况（n=88）

1.3 统计学分析

采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。以初次确诊喉癌至随访终点（5年或死亡）的间隔时间为总体生存时间。采用Kaplan-Meier生存曲线进行生存分析，计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验，等级资料的比较采用秩和检验，采用多因素Cox风险分析模型分析远期生存率的影响因素。以P﹤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 不同分期喉癌患者总体生存率的比较

对不同分期的喉癌患者均进行5年随访，Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期和Ⅳ期患者的5年生存率分别为91.2%（31/34）、85.0%（17/20）、70.0%（21/30）和65.5%（38/58），各分期患者的5年生存率比较，差异有统计学意义（χ2=9.060，P=0.028）。其中早期（Ⅰ～Ⅱ期）喉癌患者的5年生存率为88.9%（48/54），晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年生存率为67.0%（59/88），早期与晚期喉癌患者的5年生存率比较，差异有统计学意义（χ2=8.597，P=0.003）。（图1）

2.2 不同治疗方式喉癌患者总体生存率的比较

同步放化疗组、单纯放疗组、手术治疗组喉癌患者的5年总体生存率分别为66.7%（44/66）、69.7%（23/33）和90.7%（39/43），差异有统计学意义（χ2=8.502，P=0.014）。其中，同步放化疗组与单纯放疗组患者的5年生存率比较，差异无统计学意义（P﹥0.05），而手术治疗组患者的5年生存率优于同步放化疗组和单纯放疗组，差异有统计学意义（P﹤0.05）。（图2）

图1 不同分期喉癌患者的5年总体生存率

图2 不同治疗方式喉癌患者的5年总体生存率

2.3 不同治疗方式晚期喉癌患者总体生存率的比较

比较不同治疗方式晚期喉癌患者的5年总体生存率发现，手术治疗组、个体化选择治疗组、放疗或同步放化疗组患者的5年总体生存率分别为80.0%（16/20）、78.0%（32/41）、40.7%（11/27）。其中，手术治疗组与个体化选择治疗组的5年总体生存率比较，差异无统计学意义（χ2=0.031，P=0.861）；但手术治疗组与个体化选择治疗组患者的5年总体生存率均明显高于单纯放疗或同步放化疗组患者，差异有统计学意义（χ2=7.244、9.745，P=0.007、0.002）。（图3）

图3 不同治疗方式晚期（Ⅲ～Ⅳ期）喉癌患者的5年总体生存率

2.4 个体化选择治疗与手术治疗、放疗或同步放化疗对晚期喉癌患者远期生存率的影响

为了比较采用个体化选择治疗与手术治疗、放疗或同步放化疗等传统治疗对改善晚期喉癌患者远期生存率的治疗价值，对患者年龄、肿瘤分期、肿瘤分型等因素校正后的多因素Cox风险分析模型进行比较。结果显示，个体化选择治疗对提高晚期喉癌患者总体生存率的价值优于放疗或同步放化疗（HR=0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并且与放疗或同步放化疗相比，年龄较低（HR=1.08，95%CI：1.02～1.13，P=0.001）、肿瘤分期较早（HR=2.67，95%CI：1.33～4.88，P=0.003）是经个体化选择治疗的晚期喉癌患者5年生存率的保护性因素，详见表3。采取个体化选择治疗对晚期喉癌患者总体生存率的影响接近于手术治疗的效果（HR=0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318），但与手术治疗相比 ，年 龄 较 低（HR=1.05，95%CI：1.00～1.09，P=0.026）是经个体化选择治疗的晚期喉癌患者5年生存率的保护性因素，详见表4。

表3 晚期喉癌患者的个体化选择治疗与放疗或同步放化疗对生存率影响的多因素Cox风险分析

表4 晚期喉癌患者的个体化选择治疗与手术治疗对生存率影响的多因素Cox风险分析

3 讨论

目前针对晚期喉癌患者的治疗方案仍存在争议。为了提高晚期喉癌患者喉功能的保留率，往往采用喉功能保留手术、同步放化疗等替代全喉切除术，尽管提高了喉功能保全率及局部控制率，但并不明显改善晚期喉癌患者的总体生存期，其5年总体生存率仍低于50%[8-9]。在本研究的所有患者中，同步放化疗组、单纯放疗组患者的5年生存率分别为66.7%、69.7%，均低于手术治疗患者的90.7%（P﹤0.05）；并且在晚期喉癌（Ⅲ～Ⅳ期）患者中，放疗或同步放化疗组患者的5年生存率（40.7%）明显低于手术治疗的患者（80.0%，P=0.007），与文献报道一致[8,10-11]，说明单纯放疗或同步放化疗对不同分期或晚期喉癌患者，并不能改善其远期生存率，甚至降低了喉癌患者的远期生存率[12]。

随着新辅助化疗理念的提出，新辅助化疗在晚期喉癌的综合诊治上有重要的价值，能够在不降低生存率的前提下明显提高原发灶切除率及喉功能的保全率[13-14]。新辅助化疗联合手术切除、同步放化疗等能够提高晚期喉癌患者的远期生存率，改善生活质量。目前，新辅助化疗主要用于晚期喉癌且全身情况能承受化疗者，以及肿瘤无法切除或术后复发的患者[15]。Sarini等[16]对108例晚期喉癌患者利用顺铂联合5-氟尿嘧啶方案进行新辅助化疗诱导，对新辅助化疗有效患者（48.1%）进一步采取单纯放疗，而新辅助化疗无效患者（51.9%）行全喉切除术及术后放疗，结果显示新辅助化疗有效组患者的喉功能保全率优于新辅助化疗无效组患者，证实了有效的新辅助化疗能够改善患者的预后和提高患者的喉功能保全率。Paccagnella等[17]对101例晚期喉癌患者行单纯同步放化疗或行3个周期的新辅助化疗联合后续的同步放化疗，并通过影像学检查评估不同治疗方法的反应率，其中新辅助化疗联合同步放化疗组患者的完全反应率（原发灶在新辅助治疗后是否完全消失作为完全反应率）明显优于单纯同步放化疗组患者（50%vs21%，P=0.002），并且新辅助化疗组的中位生存期（39.6个月）和1年生存率（86%）明显高于单纯同步放化疗组患者（33.3个月，78%），证实了新辅助化疗在不影响后续同步放化疗的前提下能够提高患者的治疗反应率及疾病控制率，明显改善患者的中位生存时间和生存率。在较早前的一项Ⅱ期临床试验中，Urba等[18]对97例晚期喉癌患者进行顺铂（100 mg/m2，d 1）联合 5-氟尿嘧啶（1000 mg/m2，d 1～5）新辅助化疗诱导后，有75%的患者达到50%以上的肿瘤缓解率，并对肿瘤有效缓解（缓解率达50%以上，即辅助化疗后肿瘤体积缩小50%以上）的患者继续行同步放化疗，而肿瘤缓解率低于50%的患者行全喉切除术，所有患者的3年总体生存率达85%，说明新辅助化疗后的个体化选择治疗对晚期喉癌患者安全有效。但该研究缺乏对照，无法判断新辅助化疗后的个体化选择治疗对患者生存率的改善效果。Semrau等[19]证实了化疗诱导的个体化选择治疗能改善喉癌患者的预后。

因此本研究结合已有的临床研究报道，主要探讨个体化选择治疗对晚期喉癌患者生存率的影响，并与传统的手术治疗、单纯放疗或同步放化疗进行同期比较。在本研究中，个体化选择治疗主要是通过对晚期喉癌患者进行一个周期的新辅助化疗（顺铂 100 mg/m2，5-氟尿嘧啶 1000 mg/m2，3周）诱导，并根据患者接受新辅助化疗后肿瘤的缓解情况及化疗耐受性决定患者的后续治疗方案，新辅助化疗有效的患者行同步放化疗，而化疗无效患者转为全喉切除术治疗。在本研究中发现，晚期喉癌患者采取个体化选择治疗的5年生存率（78.0%）与手术治疗组患者的5年生存率（80.0%）相近，差异无统计学意义（P=0.861）；同时，个体化选择治疗对生存率的改善明显优于单纯放疗或同步放化疗（40.7%），差异有统计学意义（P=0.002）。通过多因素Cox风险分析证实个体化选择治疗对提高晚期喉癌患者的总体生存率的价值优于单纯放疗或同步放化疗（HR：0.44，95%CI：0.27～0.72，P=0.001），并接近手术治疗的效果（HR：0.74，95%CI：0.38～1.24，P=0.318）。因此认为，对于全身情况能耐受化疗的晚期喉癌患者可先行一个周期的诱导化疗，根据化疗缓解情况来决定患者后续的治疗措施，包括同步放化疗或全喉切除术，有利于避免不必要的全喉切除手术的同时提高患者的长期生存，改善生活质量。

由于本研究为非随机的回顾性研究，各治疗组间未设置严格的对照研究，并且治疗方式受到患者主观因素的影响，研究结果存在一定的偏倚，因此仍需要进一步的多中心随机对照研究来证实个体化选择治疗对晚期喉癌患者生存率改善的临床价值。

综上所述，本研究证实了新辅助化疗诱导的个体化选择治疗策略能够改善晚期喉癌患者的长期生存率，避免不必要的全喉切除术，是对晚期喉癌患者安全有效的治疗策略。

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