董凡，王禹，贾明库，陈超，廖佳桦

吉林大学第二医院肝胆胰外科，长春 130000

胰腺小细胞神经内分泌癌属于胰腺神经内分泌癌（pancreatic neuroendocrine carcinoma，pNEC），与胰腺大细胞神经内分泌癌统称为胰腺低分化神经内分泌癌[1]。pNEC在所有胰腺恶性肿瘤中所占比例不足5%[2]，胰腺小细胞神经内分泌癌所占比例不足1%[3]，非常罕见，且因其恶性程度高，基本不具有内分泌功能，特异性临床特征不明显，很难与胰腺导管癌相鉴别，极易误诊。本文报道1例胰腺小细胞神经内分泌癌致梗阻性黄疸患者。

1 病历资料

1.1 一般资料

患者男，49岁，间断性右上腹痛15 d，以右上腹痛为著，伴腰背部放散痛，多于饮食后加重，腹痛3 d后出现皮肤及巩膜黄染，伴恶心，无呕吐，近半年体重下降5 kg。无其他肿瘤病史。查体：巩膜及全身皮肤黄染，腹部未触及肿块，右上腹压痛（+），余查体未见明显异常。

1.2 辅助检查

1.2.1 腹部增强CT 胰头形态不规整，其内密度欠均匀，可见小圆形低密度区，增强扫描呈不均匀轻度强化（图1A～图1C），胰管未见扩张；腹腔内、腹膜后见多发结节状软组织影（约43 HU），部分似见融合，较大者为43 mm×48 mm，增强扫描未见明显强化；增强扫描期可见门静脉充盈缺损（图1D）；腹腔内见液体密度影；上游肝内外胆管明显扩张，胆囊增大。诊断提示：胰头恶性占位性病变，伴腹腔内腹膜后淋巴结肿大，继发性胆道系统梗阻，门静脉癌栓形成。

1.2.2 血清学检查 总胆红素240 μmol/L，直接胆红素190.20 μmol/L，间接胆红素50.6 μmol/L，谷草转氨酶117 U/L，谷丙转氨酶163 U/L，碱性磷酸酶415 U/L，癌胚抗原（CEA）3.28 ng/ml，甲胎蛋白3.91 ng/ml，糖链抗原 19-9 112.6 U/ml。

1.3 治疗及随访

结合相关辅助检查，考虑为胰头恶性肿瘤伴周围淋巴结肿大，不排除淋巴瘤可能性，经讨论可行开腹探查术，术中探查：腹腔内脏器黄染，胰头占位与周围组织分界不清，胰头周围、腹膜后淋巴结融合成团、质地硬，活动度差，无法分离，取十二指肠旁淋巴结1枚送快速病理回报为小圆细胞恶性肿瘤。术中决定行“胆囊切除、胆肠吻合、胃肠吻合术”。术后病理：小细胞神经内分泌癌（图2）。免疫组化结果 ：CK（AE1/AE3）（－）、Vimentin（－）、CgA（+）、Syn（弱+）、CD56（+）、NSE（－）、CD99（－）、Ki-67（阳性率70%）、FLI-1（－）。

图1 患者腹部增强CT

患者术后恢复顺利，病情稳定后经会诊，可行综合化疗，后转入肿瘤血液科行依托泊苷+卡铂（EP）化疗方案（依托泊苷100 mg/m2，连续静脉滴注5 d；卡铂80 mg/m2，化疗第2日静脉滴注，连续滴注3 d）治疗，1个月后出院，定期随访，患者于出院后6个月死亡。

图2 术后病理检查结果（HE染色，×200）

2 讨论

神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤，pNEC被认为起源于神经内分泌系统的胺前体摄取及脱羧细胞（amine precursor uptake and decarboxylation cell，APUD），在胰腺组织中，起源于全能干细胞的APUD细胞则主要散布于胰腺导管与腺泡上皮之间[4]。临床中pNEC在所有神经内分泌肿瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）中的发病率不足15%，相关文献研究表明pNEC好发于中年以上患者[5]。根据美国肿瘤学年鉴统计，美国pNEC的发病率约为22/100万[4]。目前我国对该疾病在国内发病率尚无详细统计，仅见极少量病例报道。

pNEC根据是否伴随相应的内分泌症状可分为功能性和无功能性两类[6]。大多数胰腺小细胞神经内分泌癌为无功能性，但也有研究认为多数具有分泌功能，能分泌有生物学活性的肽类和胺类，与类癌综合征或其他功能性症状有关，完全不分泌激素的肿瘤较少见，只是大部分肿瘤分泌的激素不足，难以表现出特异性临床症状[7]。本病例即为无功能性低分化癌，恶性程度高，主要的临床表现为腹痛、黄疸、恶液质等，多期增强CT（图1）等影像学表现与胰腺导管癌难以鉴别，临床诊断难度大。

目前对于胰腺小细胞神经内分泌癌尚无明确报道的敏感肿瘤标志物，血清CA19-9、CEA等无特异性诊断价值，血清NES、CgA可能是有效的特异性指标[8]。病理诊断是诊断胰腺小细胞神经内分泌癌的金标准，HE染色可见肿瘤为均一小圆细胞或燕麦样细胞，核分裂象多见，细胞体积小，细胞质少[9]（图2），免疫组化染色结果中NSE、Syn、CgA等可鉴别肿瘤类别，一般认为在NES、Syn、CgA中，至少两项结果呈阳性才可诊断为神经内分泌癌，但对于pNEC患者，尤其是分化程度差的小细胞癌类，CgA、Syn可能呈弱表达[10]。免疫组化中Ki-67阳性指数用于神经内分泌肿瘤分级，通常与每高倍镜下核分裂象数结合使用，还可作为高分化肿瘤患者治疗的参考标准[8]。对于神经内分泌癌患者进行化疗的研究报道中表明，Ki-67阳性表达率低于55%的患者对铂类化疗药物的反应敏感度较差，但是生存时间较长[5]。

胰腺小细胞神经内分泌癌患者就诊时肿瘤多已侵犯周围组织器官或发生远处转移，目前没有普遍公认的有效治疗方案，手术切除是相对有效的治疗方法之一，胰十二指肠切除术多用于周围组织侵犯不严重、无远处器官转移且可完全切除肿物的病例[11]。对于周围组织侵犯严重或已有明确远处转移者，应行多学科综合治疗，其中化疗和生物治疗被认为是较为有效的治疗手段，化疗方法多借鉴胃肠道神经内分泌肿瘤，国外一直倡导全身治疗，却未能找到安全有效的药物[12]。该肿瘤侵袭性高，易发生转移，患者预后差，由于病例稀少，预后影响因素目前尚无定论[5]。

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