沈江涛，杜心如，骆辉，徐子彧

(首都医科大学附属北京朝阳医院骨科，北京 100020)

多发性骨髓瘤骨病(multiple myeloma bone disease，MMBD)以进行性溶骨性骨破坏为特点，主要表现为骨痛、病理性骨折、骨质疏松、高钙血症和脊髓压迫等。多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)骨病变常累及颅骨、脊柱骨盆、肋骨、胸骨、四肢长骨。有时也可以表现为软组织肿块。70%～80%的MM患者表现为MMBD，随着MM疾病进展，超过90%的患者进展为溶骨性骨破坏，最终合并严重的骨相关事件(skeletal related events，SREs)[1-5]。

MM患者一旦出现顽固性疼痛、脊柱不稳或病理性骨折，及时的骨科诊疗十分必要[6]。在MM疾病进展过程中，如何恰当地选择手术时机，是先化疗、放疗再手术还是先手术再化疗、放疗？手术后是否继续化疗、放疗？这些问题尚不明确。目前有关MMBD围手术期治疗对预后影响的报道较少且不全面。本文回顾性分析了2010年6月至2016年6月期间经我科治疗的70例骨髓瘤患者的围手术期治疗情况、手术时机、疗效及术后生存情况，旨在探讨MMBD围手术期治疗对患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 70例MMBD患者，其中男43例，女27例；年龄20～79岁，平均(57.2±10.6)岁。2例首诊于骨科，68例由血液科转入我科，所有病例均经病理学和/或细胞学证实为MMBD，所纳入病例均未行干细胞移植。按Durie-Salmon分期：ⅠA/B期1例，ⅡA/B期5例，ⅢA/B期59例；按国际分期(International staging system，ISS)分期：Ⅰ期3例，Ⅱ期8例，Ⅲ期54例；按多发性骨髓瘤细胞分泌的单克隆免疫球蛋白的不同分型：IgA-κ 14例，IgA-λ 9例，IgG-κ 19例，IgG-λ 17例，IgD-λ 4例，非分泌型2例；分期及分型信息缺失5例。本研究中患者的手术指证包括：a)已发生的(或潜在的)病理性骨折；b)MM脊柱病变合并脊髓神经根压迫或合并脊柱不稳；c)MM合并软组织孤立性浆细胞瘤。

1.2 围手术期治疗情况 病程中接受1次手术患者58例，其中：a)接受1次手术且术后单纯化疗42例，依据术前治疗情况分组：化疗-手术-化疗组32例(甲组)，未放、化疗-手术-化疗组8例(乙组)，化疗、放疗-手术-化疗组2例(丙组)。另外16例术后行放、化疗或无放、化疗，暂不纳入该分组。末次化疗时间距手术日期间隔≤3个月患者17例，>3个月患者15例。b)接受1次手术且术前单纯化疗44例，依据术后治疗情况分组：化疗-手术-化疗组32例(A组)，化疗-手术-未放、化疗组10例(B组)，化疗-手术-放、化疗组2例(C组)。另外14例术前先化、放疗或未行放、化疗直接手术，暂不纳入该分组。病程中接受≥2次手术患者12例，其中两次手术之间行化疗患者3例，两次手术之间未化疗患者9例。

1.3 病变部位及及手术情况详见表1。

表1 MMBD患者病变部位及手术方式

2 结 果

所有患者均获随访，最长随访时间60个月。患者平均VAS由术前(7.97±1.60)分降至术后1个月的(4.34±1.96)分，改善率100%。脊髓神经功能恢复情况见表2。

表2 脊髓神经功能恢复情况比较

甲组患者的平均术后生存时间为(35.63±13.50)个月，乙组为(21.50±9.68)个月，丙组为(43.58±12.18)个月；甲组与乙组比较差异有统计学意义(P=0.001，见图1)，乙组与丙组比较差异有统计学意义(P=0.032，见图2)，甲组与丙组比较差异无统计学意义(P=0.829，见图3)。A组患者的平均术后生存时间为(20.40±12.27)个月，B组为(10.85±7.48)个月，C组为(32.75±12.97)个月；A组与B组比较差异有统计学意义(P=0.031，见图4)，B组与C组比较差异有统计学意义(P<0.001，见图5)，A与C组比较差异有统计学意义(P=0.033，见图6)。末次化疗距手术间隔≤3个月患者的平均术后生存时间(27.74±16.20)个月，间隔>3个月的为(17.88±15.50)个月，两者比较差异有统计学意义(P=0.028，见图7)。接受≥2次手术两次手术期间行化疗的患者平均术后生存时间为(29.40±13.48)个月，两次手术期间无化疗的为(15.60±5.18)个月，两者比较差异有统计学意义(P=0.004，见图8)。

图1 甲组与乙组的患者平均术后生存时间比较 图2 乙组与丙组的患者平均术后生存时间比较 图3 甲组与丙组的患者平均术后生存时间比较

图4 A组与B组的患者平均术后生存时间比较 图5 B组与C组的患者平均术后生存时间比较 图6 A组和C组的患者平均术后生存时间比较

图7 末次化疗距手术日期间隔≤3个月与日期间隔>3个月的患者平均术后生存时间比较 图8 两次手术期间有化疗和无化疗的患者平均术后生存时间比较

3 讨 论

多学科合作是治疗MM的趋势，手术治疗合并严重SREs的MM患者已经被国内外学者证实是一种安全而有效的解决方法[7-12]。然而，对于有手术指征的MMBD患者如何选择最佳手术时机是一个重要问题。目前MM的治疗主要是以化疗为主的综合治疗模式，其他治疗包括放疗及免疫治疗等。新药物及新技术的应用极大地改善了MM患者的生存质量及术后生存期。

对于溶骨性病灶较小、近期内尚不会发生病理性骨折的MM患者，应在骨科医生的指导下给予患者相应的支具保护，在此前提下先行化疗、放疗以控制MM病情。MM骨病患者中放疗和化疗的作用仅少数文献有报道，且仅在对MM患者预后分析时提及[13]。Amelot等[14]研究发现术前行化疗或放、化疗联合治疗的患者与术前未行任何治疗的患者之间生存时间存在差异，但该研究未比较术前单纯化疗和放、化疗联合治疗是否对患者预后产生不同影响。本研究结果显示先化疗、放疗再手术患者的平均术后生存之间长于未经放、化疗直接手术患者，先化疗再手术患者的术后平均生存时间也长于未经放、化疗直接手术患者，说明术前先化疗、放疗使MM患者病情得以控制或缓解，使MM病情趋于稳定，患者整体状况得到一定程度的改善，为手术创造良好条件，降低围手术期风险发生率，增加患者术后生存时间。本研究中8例患者术前未放疗、化疗直接手术，原因为患者患处出现剧烈疼痛于骨科就诊，经影像学检查发现病理性骨折或潜在病理性骨折，为减轻患者疼痛，给予手术治疗，术后经病理确诊为MM，术后接受化疗、放疗；其次，少数患者即使术前已确诊为MM，但因高龄或对MM的认识不足等原因，直至出现SREs后才予以重视，方于术后开始接受化疗。先化疗、放疗再手术与单纯化疗再手术比较平均术后生存时间无统计学差异，说明手术前仍应以化疗为主。先放疗再手术可能并不能改善MM患者预后，这与袁田等学者的研究结果一致[15]。末次化疗时间距手术时间≤3个月的MM患者的术后生存时间长于末次化疗时间距手术时间>3个月的MM患者，说明术前3个月内化疗过的MM患者病情基本稳定，整体状况良好，手术前3个月之内有化疗对MM患者术后生存有益，有助于改善患者预后，具体手术前多长时间内化疗对MM患者术后生存更有益，目前尚未见其他报道，有待进一步研究。

有关MM患者术后治疗情况，既往文献多概括性提出术后继续内科综合治疗[16]，但具体为哪种内科治疗未见详细报道。对于突然发生病理性骨折的患者，因骨折导致的剧烈疼痛常使患者难以忍受，应先手术治疗，重建骨的连续性，减轻患者疼痛症状并最大程度恢复患者活动能力，此类患者若术后病理检查结果诊断为MM，手术后2周左右伤口基本愈合，再转往血液科进一步治疗。肿瘤部分切除联合术后化疗能够提高MM患者术后生存率[17]，术后化疗能够延长患者术后生存期，但未发现术后化疗是MM患者的预后生存因素[14]。手术后患者接受化学疗法和放射治疗的患者比单独放疗治疗的患者总生存期更长[8]。本研究发现术后继续放疗、化疗和术后单纯化疗的MM患者的平均术后生存时间长于术后未继续放、放疗的MM患者。且术后继续放疗、化疗的MM患者平均术后生存时间长于术后单纯化疗的MM患者，说明MM患者术后继续放疗、化疗联合治疗对患者生存最有益。手术治疗只是在MM病程进展过程中的一种治疗方法，对于MM骨病患者手术之后，疼痛得到缓解，绝大多数患者亦恢复了日常活动能力，生活质量得到了明显改善，但只有骨髓瘤细胞增殖等方面得到有效抑制，才能从根本上阻止MM骨病的进展，因此MM骨病患者术后继续放疗、化疗联合治疗很有必要。辅助放疗能够降低MM病灶内手术后局部复发率[18]，但对于MM骨病患者放疗、化疗能否同时进行仍存在争议[19]。Adamietz等[20-21]学者认为放疗的同时辅以化疗能够提高疗效，然而Leigh等人却持相反的观点。接受2次及以上手术的MM患者，两次手术之间有化疗和无化疗比较术后平均生存时间差异有统计学意义，MM患者行多次手术治疗说明在病程转归过程中病情未得到控制，骨髓瘤细胞增殖可能仍处于较活跃状态，而两次手术期间行化疗会一定程度上抑制骨髓瘤细胞增殖，最终导致两组患者术后生存不同。也可能是由于本研究为回顾性研究，2次及以上手术的MM患者病例数较少的缘故。同一MM患者两次手术之间是否需要放疗和/或化疗仍有待进一步研究。

总之，手术治疗MM骨病能有效地缓解患者疼痛、恢复患者日常活动能力，让患者对后继治疗更有信心。对于MMBD患者，如无禁忌可先接受化疗，尤其是术前3个月之内有化疗可能对患者预后更好，术后放疗、化疗联合治疗对患者术后生存更加有益；对于需要多次手术治疗的多发性骨髓瘤骨病患者，两次手术期间有化疗的患者预后更好。

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