曾 萍 黄炳升 肖礼祖 邓 云△

(1深圳大学医学部生物医学工程学院，深圳 518000；2深圳市南山区人民医院疼痛科，深圳 518000)

2016年国际疼痛学会(International Association for the Study of Pain, IASP) 的官方刊物《Pain》有文章讨论的疼痛新定义为：疼痛是一种与组织损伤或潜在组织损伤相关的感觉、情感、认知和社会维度的痛苦体验[1]。同时疼痛也是大部分疾病的主要症状之一。疼痛会损害人体的生理机能和认知功能，慢性疼痛甚至会导致病人患上焦虑、失眠、抑郁等严重的心理疾病，给病人家庭和社会造成严重的负担[2]。因此，临床诊疗的一个重要目标是实现准确及个性化的疼痛评估和管理。当前评估疼痛的金标准是病人自主报告，包括视觉模拟评分 (visual analogue scale, VAS)、数字评分法 (numeric rating scale,NRS) 等，这两种评分量表是快速评估病人尤其是急性疼痛病人当前疼痛程度的最佳方法[3]。然而实际临床情况复杂多样，金标准评估法仍有一些局限性：其一是客观性不足，人体对疼痛的感觉在不同时间会受不同认知、记忆状态影响，长期疼痛病人还会产生痛觉过敏，这些情况会使评估结果不准确[3]；其二是对治疗有效性的敏感度不高，仅当病人初始评分和疗后评分有一定差异时，才可确认治疗的有效性[4]；其三是不利于对部分病人群体的诊断，如婴儿、老人、意识不清或有认知障碍的病人无法提供准确的评分报告[5]。这些局限性都可能干扰医生对疼痛病人采取合理的治疗方案，使病人不仅错过最佳治疗时间，遭受长期的生理疼痛折磨，还会因此产生心理和睡眠障碍。因此，发展更客观的疼痛评估方法可以弥补当前金标准法存在的不足，提高临床诊断及治疗的效率。

fMRI通过测量大脑局部区域血氧水平浓度的变化，即血氧水平依赖 (blood oxygen level dependent, BOLD) 信号，来反映自发的神经活动，具有时空分辨率较高、非侵入性及无辐射等优势，在过去二十年里被广泛应用于探索疼痛期的异常神经活动。早期对fMRI信号的单变量分析 (univariate analysis) 研究结果表明，大脑的感觉、认知、情感等多个功能脑区都参与了疼痛感知和调节过程，这些和疼痛相关的脑区被称为疼痛矩阵(pain matrix)[6]。相比之下，近年来迅速发展并广泛应用的多变量模式分析 (multivariate pattern analysis, MVPA) 可解码多个空间分布各异的脑区之间的联系和相互作用，提取神经活动标志，使得人们对疼痛的神经活动模式有进一步的了解。因此结合疼痛神经标志和分类模型是检测和评估疼痛的客观方法之一。本文总结了在研究对象处于不同疼痛状态下（如伤害性刺激诱发的急性疼痛、临床慢性疼痛等），基于fMRI和机器学习检测到的fMRI-NPS，及不同ML模型在疼痛预测实验的性能研究进展，并指出了fMRI-NPS在临床研究如疼痛的神经病理学机制研究、药物疗效评估等方面的意义。

一、基于fMRI的疼痛神经标志

fMRI可实时检测与大脑皮层神经活动相关联的局部脑血流含氧量的改变，可以反映在不同疼痛状态下参与疼痛调节的脑区及其时空响应模式，而这些模式可以作为神经标志用于疼痛的量化预测[7]。

急性疼痛常常是由于组织受损而产生的短暂剧烈的疼痛。目前大部分针对急性疼痛的研究通常是在实验室对健康人施加接触式热刺激、激光刺激或者注射药物等诱发急性疼痛。在接触式热刺激实验中[8～10]，神经活动随着疼痛强度增加而增强的脑区包括次级躯体感觉皮层 (secondary somatosensory cortex, SII)、脑岛、前扣带回 (anterior cingulate cortex, ACC) 和丘脑；而激光刺激实验中[6,11]，初级躯体感觉皮层 (primary somatosensory cortex, SI)、次级躯体感觉皮层 (secondary somatosensory cortex,SII)、脑岛、扣带回、前眶额叶皮层 (orbitofrontal cortex, OFC) 的响应模式可用于区分疼痛和非疼痛个体。Lindquist等[10]联合分析6个独立接触式热刺激实验的fMRI数据，发现随疼痛程度增强而激活的直接脑区为丘脑、导水管周灰质，此外参与疼痛处理的脑区包括脑岛、SI/SII、ACC、和小脑；间接脑区是背内侧前额叶 (dorsal medial prefrontal cortex, dmPFC) 和海马旁回；和疼痛呈负相关的脑区有腹内侧前额叶皮质 (ventromedial prefrontal cortex, vmPFC)、楔前叶、内侧眶额叶皮层 (medial orbitofrontal cortex, mOFC)、侧顶叶和感觉运动皮层(sensorimotor cortices)、海马和海马旁皮质前、颞皮层、侧枕叶区。此外，Tu等人[12]研究发现，健康人在受到激光接触式热刺激之前，当其在SI、补充运动皮层 (supplementary motor area, SMA)、ACC、中央扣带回(mid-cingulate cortices, MCC) 和背外侧前额叶 (dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC) 表现出较高的基线活动水平时，预示着他们将感知到较强的疼痛感，而当被试的内侧前额叶 (medial prefrontal cortex, mPFC)，双边楔前叶，角回，双边杏仁体和海马旁回等脑区的基线活动水平较低时，感知疼痛强度也随之较低。

临床中一般认为病人的疼痛时间持续3个月及以上即为慢性疼痛，慢性疼痛如慢性背痛 (chronic back pain, CBP)、 肌 纤 维 痛 ( fi bromyalgia, FM)、 类风湿性炎症 (rheumatoid arthritis, RA) 等会使病人的神经疼痛调节系统产生功能性异常，尤其是脑岛、mPFC和下顶叶等区域[13～15]。Sundermann等[14]发现FM、RA病人的默认模式网络 (default mode network,DMN)、警觉网络 (salience network, SN) 内部脑区的功能连接有区分于正常人的显著差异。Harte等[16]发现对反感型视觉刺激有过敏症状的FM病人脑岛活动比正常人显著增强，可能说明病人的脑岛内的疼痛通路和其他感觉通路有异常融合。部分慢性疼痛病人的SII和侧额叶区域活动则明显减弱[13,15]。

二、基于fMRI和ML的疼痛评估

疼痛评估不仅在于区分个体内和个体间的疼痛和非疼痛状态，还要求准确量化个体内的疼痛强度。研究者们为了建立基于fMRI和ML的有效疼痛评估模型，不断改进实验范式 (experimental paradigm)，从早期对正常人进行单一疼痛刺激开始，现已过渡到对不同疾病疼痛病人施加多种模式刺激甚至注射镇痛药。

ML算法分为有监督和无监督两大类，目前常用于疼痛评估的算法主要是有监督算法，如支持向量机(support vector machine, SVM)，见表1。建立疼痛评估模型的一般过程是，从疼痛神经标志fMRI信号中选择时空模式特征，训练和测试分类器，并依据分类结果解释疼痛的神经病理学意义[22]。此外，疼痛评估模型在研究中枢神经镇痛药物疗效以及确定药物靶区方面也有重要的应用意义。

1.急性疼痛

Marquand等[8]首次提出使用机器学习方法测量正常人受热刺激感受的疼痛强度。此研究使用高斯过程多变量回归 (gaussian process multivariate regression, GPR)和概率分类(gaussian process proba-bilistic classi fi cation, GPC) 分别预测连续疼痛强度和分类高低强度疼痛个体。在fMRI数据到VAS评分的回归预测中，GPR、支持向量回归 (support vector regression, SVR) 和相关向量回归 (relevance vector regression, RVR)均有较高准确率。GPC和SVM、RVM对刺激感受阈、疼痛检测阈、最大疼痛阈的两两分类准确率都比随机水平高。在此基础上，Brown等[9]进一步评估输入数据仅包括fMRI的SVM模型的分类性能，准确率达到86.6%，灵敏度和特异度分别为90.3%和85.4%；当剔除置信阈值之外的BOLD数据后再次分类，则准确率提高至91.8%。

表1 疼痛评估常用机器学习分类器优缺点

Prato等[23]提出一种基于再生核希尔伯特空间 (reproducing kernel hilbert space) 的正则化新算法v-method。使用注射抗坏血酸诱发急性疼痛的14名正常人fMRI数据测试v-method，和当时性能最好的分类器SVM相比性能相似，但v-method较好地改善了fMRI时序重建情况，并能显著减少计算时间，且该算法可用于对疼痛强度的多值预测和分类。

Cecchi等[24]建立低阶微分方程，模拟热刺激诱发的疼痛感知动态变化过程。使用热刺激实验fMRI数据集分别训练弹性网络模型 (Elastic net,EN)、普通最小二乘法模型 (ordinary least square,OLS)、EN w/lags模型、EN和二阶微分方程线性结合模型，将预测结果和真实疼痛评分结果做相关分析，结果显示结合模型对刺激强度及疼痛感知强度的预测准确率最高。这种模拟非线性动态大脑响应分析方程和简单的线性EN模型相结合的模型，不仅突破了线性模型拟合度较低的局限性，还简化了非线性模型的复杂度。

Wager等[10]用主成分分析法 (principle component analysis, PCA) 对fMRI数据降维，然后用最小绝对收缩和选择算子-正则化主成分回归法 (least absolute shrinkage and selection operator-regularized principal components regression, LASSO-PCR) 提取NPS特征，训练疼痛热刺激和非疼痛温和刺激二分类模型，其灵敏度和特异度都达到了94%以上；在独立样本中验证有93%的灵敏度和特异度；将NPS应用于区分生理性疼痛和社会心理性疼痛时具有85%的灵敏度和73%的特异度。Lindquist等[25]从6个热刺激疼痛研究试验的fMRI影像中，分别基于MVPA提取个体水平和基于Wager等研究的NPS提取组水平的fMRI特征，并提出了Oracle、Cross-validation和Empirical Bayes三种方法，即组归一化个体预测法 (group-regularized individual prediction,GRIP) 来融合以上两种模式获得最优预测权值图，应用LASSO-PRC模型对比个体模式、NPS模式和GRIP法，结果表明GRIP模式在疼痛强度预测中效果最好。

Woo等[26]发现一种独立于热刺激强度的疼痛标志 (stimulus intensity independent pain signature-1,SIIPS1)，主要包括伏隔核、外侧前额叶 (lateral presrontal cortex, LPFC) 和海马旁回等脑区，该标志预测残余疼痛强度结果和真实值相关系数为0.68。结合SIIPS1和NPS对较强和较弱疼痛强度的分类准确率达到80.3%。SIIPS1或可成为新的疼痛分析和量化评估的标志。

对正常人进行激光刺激实验，Brodersen等[6]使用线性SVM模型分类疼痛及非疼痛刺激响应，其中，选择多体素作为分类特征准确率为54%～61%，基于先验疼痛脑区的准确率为59%～62%，基于全脑fMRI数据准确率则为57%～61%。后两者的预测准确率并无显著差异，可见，特定先验脑区的响应信号可以替代全脑信号进行预测，且结合多个具有预测能力的脑区信号可以提高准确率。Tu等[11]使用偏最小二乘回归(partial least-squares regression,PLSR) 提取刺激前后的fMRI模式的特征，这种组合特征训练的SVM模型对低强度 (VAS ＜ 5) 和高强度 (VAS ＞ 5) 疼痛的分类准确率为75.0±10.5%，比单独使用刺激后模式特征的准确率 (72.5±11.0%)有所提高。

于患者口下电子胃镜，确定肿瘤位置、肿瘤直径，用亚甲蓝在肿瘤周围注射。腹腔镜下病变周围黏膜被亚甲蓝染色呈蓝色，随后利用超声刀切除病变部位附近韧带、网膜采用Endo-GIA行楔形切除术。包括胃底9例，胃体10例，胃窦7例。对于小弯侧胃间质瘤，标记后采用超声刀完整切除。腹腔镜下缝合创口。标本冷冻保存以备病理检查。

Liang等[27]研究了大脑初级感觉皮层 (primary sensory cortex, PSC)中SI、视觉皮层(visual cortex,V1)和听觉皮层 (auditory cortex, A1) 之间的相互关系，该研究对14名健康者施加触觉、视觉、听觉和痛觉刺激，线性SVM分类器分别单独基于SI、V1和A1的fMRI信号对疼痛和其他感觉刺激诱发的响应进行二分类，其准确率为60%～83%。

Tu等[12]用fMRI记录健康被试在接触式热刺激之前大脑的基线活动水平，分别基于活动显著较强、较弱的脑区信号使用SVM分类器预测个体的感知疼痛强度的高低，分类准确率分别为54.4% 和53.4%，而结合两者再次预测准确率提高至57.5%。

疼痛传入通路中首先到达的中枢神经系统是脊髓 (spinal cord, SC)。Weber等[28]对12名正常人施加不同热刺激时研究SC的活动特征，发现SC活动在疼痛刺激时显著增强，且较为平均地分布于左右背侧神经区域，而在温和刺激时左背侧SC比较活跃。随着疼痛热刺激强度增加，SC激活区域逐渐增大，然而激活信号和疼痛输入信号不存在显著线性关系。先后基于整个SC、左侧、右侧、背侧和腹侧的信号，使用MVPA模型区分温和、疼痛刺激的准确率约为61%～67%。

以上研究说明，目前评估急性疼痛主要还是采用SVM分类器（见表2）。我们发现，不同研究中SVM对疼痛评估的效果存在较大差异，这和各研究所采用的特征提取方法及特征权重策略有关，因此当前研究应侧重于不断优化特征提取方式和确定特征权重。大部分研究采用疼痛引起的神经活动信号作为分类器的输入，但疼痛是期望、注意和躯体感觉融合的一种感受，且已有研究表明刺激前神经活动调节了疼痛感知[12]，所以在对实验室急性疼痛的时候，应该增加对被试在刺激前的神经活动的研究，而临床诊断对疼痛评估时也要关注病人在疼痛发生前的感受、情感、情绪等方面的异常变化。此外，急性疼痛是瞬时伤害性刺激，会诱发疼痛神经通路的强烈响应，其动态响应周期较短，便于研究疼痛传导通路的一般性和特异性疼痛模式，定位痛觉过敏位点。通常认为，外周伤害性信息由脊髓丘脑束传导，经脊髓背浅层和丘脑腹后外侧核和丘脑腹后内侧核，到达大脑初级躯体感觉层，引起疼痛[29]。脊髓作为疼痛传入的第一个中枢系统，在痛觉的上行传输和下行抑制方面起着重要的作用，研究脊髓在疼痛刺激下的神经活动，不仅是疼痛研究不可或缺的部分，而且结合大脑和脊髓两者的fMRI-NPS对疼痛评估也有重要价值。

2. 慢性疼痛

Callan等[13]在区分慢性背部疼痛病人和正常人实验中，将疼痛电刺激中显著活跃的5个脑区 (SI、SII、脑岛、下顶叶和ACC) 活动模式作为特征，使用监督型学习法稀疏逻辑回归 (sparse logistic regression, SLR)模型，SLR可以自动选择其他相关特征训练分类器，测试分类准确率达到了92.3%。

Sundermann等[14]利用慢性疼痛导致功能连接差异来区分FM、RA和正常人。他们获取17名FM病人，16名RA病人和17名正常人的静息态fMRI图像，在SN和DMN网络中选择先验ROI提取两个网络的FC特征，通过PCA降维后，训练46个机器学习模型，包括SVM、K最近邻 (k-nearest neighbor, KNN)、决策树 (decision tree)、随机森林(random forest)、朴素贝叶斯(naive bayes)、线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA) 和多层感知器 (multi-layer perception) 等，使用留一交叉验证法测试模型的性能。在本研究所有分类器中，SVM是区分FM、RA病人与正常人的最佳分类器模型，其准确率分别达到79%和74%；而KNN模型对

FM和RA病人的分类准确率为79%。Chong等[30]分类偏头痛病人与正常人，先在fMRI图像中定义33个先验的疼痛相关脑区作为种子区域做FC；而后用PCA对数据进行降维，将提取的主成分特征作为对角二次判别分析 (diagonal quadratic discriminate analysis, DQDA) 分类器的输入，最后用10折交叉验证评估，分类器的准确度达到81%，同时该研究还发现长期偏头痛病人（病程为15年以上）比短期病人更容易从正常人中区分出来，这说明偏头痛会显著改变病人静息态时一些疼痛处理脑区的功能连接，病程和脑功能变化程度呈正相关。

表2 基于疼痛fMRI的机器学习分类器性能

López-Solà等[15]为探究能区分FM病人和正常人的特异性神经标志，对38名病人和35名正常人分别施加疼痛刺激和非疼痛刺激（如视觉、听觉和触觉），计算肌纤维痛-压力疼痛刺激 (FM-pain)、多感觉刺激(multisensory stimulus) 和基于先验NPS三种个体fMRI全脑激活模式，使用FM-pain模式和多感觉刺激模式分别训练两个线性SVM分类器，在留二交叉验证法中，FM-pain分类器准确率为70%，多感觉模式分类器则达到89%，说明FM病人对普通刺激有痛觉过敏反应。若将FM-pain、多感觉和NPS模式结合训练一个多重逻辑回归分类模型，其准确度、灵敏度和特异度都达到90%以上。

Harte等[16]在前期研究中发现FM病人对反感型视觉刺激有过敏反应，通过fMRI观察到疼痛感和右脑岛活动呈正相关。进一步对FM病人和正常人对照组施加反感型视觉刺激，SVM分类器对病人和正常人的分类准确率、特异度和灵敏度均为82%；

综上所述，疼痛不仅是由生理功能紊乱导致，也可能是由神经生理特征改变引起。根据这些fMRI-NPS可以有效区分急性疼痛和慢性疼痛，区分疼痛病人和正常人[13～15,30]；而不同类型的慢性疼痛病人间，其DMN和SN内部脑区的功能连接也存在显著差异性，说明疼痛改变了病人相关的疼痛感知及处理脑区的功能，且不同的疼痛疾病具有不同的神经病理学特征，即其病理学机制也不尽相同。此外，长期受疼痛困扰的慢性疼痛病人和病程较短的病人相比，其大脑的功能病变程度可能更深，这表明及时的疼痛治疗对缓解神经病变有重要意义[30]。对FM病人的研究结果[16]甚至推测脑岛内其它感觉通路和疼痛通路的异常融合是导致病人对非疼痛刺激产生过敏反应的原因之一。随着研究的进一步深入，将会发现更多有效的fMRI-NPS。

3. 镇痛药物疗效评估

临床中通常使用药物来控制疼痛，如非甾体类抗炎镇痛药和阿片类镇痛药等。Duff等[31]发现SVM分类器区分大脑对镇痛药和安慰剂的响应准确率达到70%～92%。Harte等[16]用 SVM分类器对使用不同镇痛药物治疗的两组病人进行分类，准确率为82%。这些研究表明fMRI可实时观察镇痛药在中央神经系统的作用和用于比较不同药物的疗效。

对镇痛药物作用下的大脑响应研究发现，施加伤害性刺激诱发急性疼痛后，镇痛药可以抑制NPS的活动[10]；瑞芬太尼、加巴喷丁等能使临床疼痛病人的脑岛、前扣带回活动明显减弱[31]；普瑞巴林可抑制FM病人在受到反感型视觉刺激时增强的脑岛活动[16]，接受抗抑郁药物治疗的病人在过敏反应中显示更强的NPS响应。所以，fMRI-NPS对镇痛药物具有敏感性，其响应模式有利于发现药物靶区、验证药物有效性和加速新药研发。

三、总结与展望

应用ML方法识别fMRI-NPS在近年来取得了很大的进展。基于fMRI-NPS的疼痛评估模型在对不同疼痛刺激类型，不同刺激对象的大脑响应具有良好的分类性能，在量化疼痛强度方面也有一定效果。研究fMRI-NPS是我们了解疼痛的病理生理学机制的一个重要途径，fMRI-NPS的动态响应也可用于药效评估和疗效监测。

疼痛的原因复杂多样，且个体差异性巨大，因此确立特异性fMRI-NPS是疼痛研究的关键所在，然而目前大多数研究还缺乏对这些fMRI-NPS的特异性和通用性验证。进行验证研究面临很多挑战，因为大脑的各个脑区对于伤害性刺激和其他感觉刺激有协同响应，不同疾病的疼痛响应存在重合模式，而且有些数据预处理方法忽略噪声影响和样本量较少等因素，使机器学习模型不能有效识别特异性标志[7]。此外，临床病例复杂多样，在未能获得大量高质量有标注的数据的情况下，采用有监督的学习方法（如SVM）并不能获得一个通用性好的模型，未来可能需要逐渐转向弱监督和无监督学习的研究。和急性疼痛相比，慢性疼痛病因更为复杂，随着病程延长涉及不同的病理机制，并对病人的自主神经系统和情绪产生长期的负面影响。研究发现慢性疼痛病人的脑结构和功能存在异常，但目前极少有针对慢性疼痛的纵向研究，这不利于我们全面理解疼痛发生及演变机制。所以，特异性疼痛标志的验证、机器学习模型的改进以及加强对慢性疼痛病人的随访研究，将对揭示疼痛神经机制、发展客观疼痛评估系统和镇痛药物疗效研究具有重要意义。

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