2017《血管性认知损害分类共识研究》解读

2018-04-18黄钰媛郭起浩

神经病学与神经康复学杂志 2018年4期

黄钰媛，郭起浩

1. 复旦大学附属华山医院神经内科，上海 200040

2. 上海交通大学附属第六人民医院老年病科，上海 200233

英国布里斯托大学（University of Bristol）Southmead Hospital的SKROBO教授通过组建专家共识研究小组，撰写了《血管性认知损害分类共识研究（Vascular Impairment of Cognition Classification Consensus Study，VICCCS）》[1]，并于2017年6月发表于Alzheimer & Dementia杂志。笔者（郭起浩）作为这一项目的成员之一，全程参与了VICCCS的形成与结论确立过程。本文旨在对VICCCS的要点与创新点进行解读，以供同道学习和参考。

1 制订VICCCS的背景与目的

由微梗死、腔隙性脑梗死、脑栓塞或血栓形成所致的大范围脑梗死和脑白质病变等脑血管疾病与认知功能下降密切相关[1]，其危险因素包括高血压、糖尿病、吸烟、心房颤动、年龄较大、高胆固醇血症以及载脂蛋白E（apolipoprotein E，ApoE）基因和亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetra-hydrofolate reductase，MTHFR）基因突变[2]。HACHINSKI等[3]提出术语“多发梗死性痴呆”，旨在厘清异质性脑血管疾病（cerebrovascular disease，CVD）与病变所致认知功能损害在临床表现和病因方面的复杂性，后续又有学者陆续提出包括血管性痴呆（vascular dementia，VaD）、血管性认知损害（vascular cognitive impairment，VCI）、皮质下（缺血性）VaD和血管性认知障碍（vascular cognitive disorder，VCD）在内的各种概念[4-7]，并由此制订出不同的诊断标准和指南，从而导致文献中对于患病率和临床表现的描述存在差异。VaD被描述为VCI发展进程中的严重类型，很可能是继阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）之后导致痴呆的第2位常见病因。然而，高收入国家的痴呆发病率正呈现下降趋势，这在一定程度上与CVD治疗的进步有关[8]。CVD常参与多种类型痴呆的发病，并可作为AD治疗的靶点且已取得一定的疗效，但仍需进一步研究CVD与AD的潜在关联。然而，VaD的病因及相关治疗研究的数量相较于AD还很有限，这是由于AD的诊断标准已达成共识且较为完善，因此获得了相对更多的研究基金的资助。

由于VCI和VaD诊断标准共识的缺如阻碍了研究数据的分享和比较，因此只能开展小范围的研究。制订VICCCS的目的是期望在血管性病变导致认知功能损害的概念方面达成更加广泛的共识，从而为临床诊断和研究提供便捷，其目标是制订一组可以在该领域获得广泛认可及应用的标准以支持未来的研究。通过全球27个国家122名参与专家（81%为学术研究人员）的协作努力，成功制订了VICCCS并已公开发布。

2 VICCCS制订的方法

既往在制订专家共识时，大多是基于学术会议、报告会、研讨会上相对小范围内的专家意见；而在制订VICCCS时，纳入了跨学科的专家。参与制订VICCCS的专家通过对Medline数据库中截至2010年8月31日发表的有关VaD/VCI概念或诊断的文献进行无偏倚回顾，从而对多学科专家的相关认识进行总结。英国脑卒中医师协会（The British Association of Stroke Physicians）、阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative，ADNI）和欧洲阿尔茨海默病联盟（European Alzheimer's Disease Consortium，EADC）等多个相关的研究组织也受邀共同参与制订VICCCS。

在制订VICCCS时，主要采用德尔菲法，该方法通过采用迭代结构的研究过程及一系列问卷，对问题进行逐步精炼和细化，继而在参与专家中达成共识。只有1位独立仲裁人（即SKROBOT教授，其不亲自参与调查）能够获得参与专家的身份信息。对参与专家进行匿名，可以促使整个研究期间专家的观点得以自由表达。在每一轮调查后，对答复的结构化反馈决定了后续问题的性质，从而使专家共识研究小组的判断能够得到无偏倚地推进，而这在面对面的讨论中是难以实现的。为了在多轮调查中不断精炼和细化问题，VICCCS专家共识研究小组认为，如果支持率达67%，即代表达成共识。在制订VICCCS期间，共开展了6轮基于互联网的调查，每一轮调查约历时2个月。最初的2轮调查主要是对已发表的标准及其实用性和不足征求相关意见，剩余4轮调查的重点则在于解决不足以及进行术语标准化。

3 VICCCS的制订过程及结果

3.1 第1～2轮调查：严格评价现有概念和标准

第1轮调查针对最重要的问题征询参与专家的意见，对现有标准和指南的应用范围进行评估。参与专家将调查文献分成2类，一类是有关“概念”的文献（12篇），另一类是有关“诊断标准”的文献（15篇），其中有4篇文献同时涉及“概念”“诊断标准”。参与专家对文献记载的“概念”范围和定义提出看法，并提供应纳入考量的相关文献。

约60%的参与专家提出将O'BRIEN等[5]在2003年提出的VCI概念模型作为首选的基础概念，该概念模型覆盖了由轻度认知功能损害演进至痴呆的整个过程；而位列第2位和第3位的概念模型则分别有11%和7%的参与专家将其作为首选，这些概念模型也包含了VCI及其相关概念。

此外，78%的参与专家认为VCI定义的范围应比当前定义的范围更广，因此调研的重点就在于对修订的VCI概念模型形成共识。随后的调查内容则是基于参与专家对第1～2轮调查中的定义、范围、VCI亚型的敏感度及临床效用等问题作出的回答，讨论提出VCI概念精炼的指导原则。该指导原则包括：（1）确定可能涉及认知功能损害或痴呆的血管性或脑血管性相关损害类型；（2）完善并补充轻型和重型VCI概念，以及评估患者从一个阶段进展至另一个阶段的方法；（3）认识到VCI风险的重要性；（4）当归为轻型VCI（即非痴呆）时，也不一定预示着会进展至更为严重的VCI类型（即痴呆）；（5）当归为轻型VCI（即非痴呆）时，也不一定预示着其最终的痴呆类型。

3.2 第3～6轮调查：修订VCI概念的构成

第3轮调查旨在处理第2轮调查中被认为需要修订的3个方面，包括适用范围、敏感度和概念。29%的参与专家认为无需对O'BRIEN等[5]提出的概念模型进行重大修订，13%的参与专家认为需要修改其适用范围，31%的参与专家认为需要提高亚型的敏感度，39%的参与专家认为O'BRIEN等[5]提出的概念模型不完全符合临床实践。此轮调查提出的修改意见详见后文。

约34%的第3轮调查参与专家建议，在修订的概念中应包含VCI的其他潜在发病机制。因此，在第4轮调查中，由参与专家对应被纳入的发病机制进行投票表决。参与专家达成共识，将表1中列出的发病机制纳入修订的VCI概念中。在第4～6轮调查中，对动脉病亚组（由O'BRIEN等[5]提出）达成共识。需要指出的是，VICCCS认为特定的动脉病是有关病因的描述性术语，而不是指VCI的一种亚型。

表1 在制订VlCCCS时对散发性或遗传性VCl潜在发病机制的支持率

3.3 亚型的敏感度

31%的参与专家认为O'BRIEN等[5]提出的概念在区分VCI亚型时存在局限，虽然该概念认可罕见遗传性疾病可导致VCI，但是其区分的重点在于散发性VCI。78%的参与专家建议将遗传性（Ⅰ型或家族性VCI）和散发性（Ⅱ型）VCI都纳入VCI。85%的参与专家更倾向于将“散发性”“家族性”作为各类型VCI的描述性术语，而非作为独立的分型。

3.4 轻型VCI和重型VCI（VaD）

在O'BRIEN等[5]提出的概念中，VaD被作为重型VCI的总称。虽然56%的参与专家同意继续沿用此术语，但未达成明确的共识。在开展VICCCS调查的同时，适逢精神障碍诊断与统计手册第5版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5th Edition, DSM-5）已处于草拟阶段。DSM-5草案建议将重型VCD，即血管性疾病导致的严重神经认知功能损害作为VaD重型功能损害的一个亚组。因此，专家共识研究小组征询了参与专家对于在VCI概念中使用“轻型”“重型”术语的意见。虽然仅有39%的参与专家知晓DSM-5草案，但有71%的参与专家赞同在修订的VCI概念中使用“轻型”“重型”术语（具体分型见图1），从而使VICCCS中的概念与DSM-5草案一致。

3.5 轻型VCI的进一步分型

68%的参与专家支持设立特定的轻型VCI的亚型以便研究。然而，有63%的参与专家认为轻型VCI的亚型分类缺乏证据支持。VICCCS提议目前暂不对轻型VCI作进一步的分型，直至今后的研究能够提供更佳的依据。笔者认为，轻型VCI的进一步分型是今后值得研究的主题。

3.6 重型VCI（VaD）的进一步分型

图1 修订的VCl概念中的具体分型

在第3轮调查中，参与专家对O'BRIEN等[5]提出的概念中的痴呆亚型进行投票表决，其中94%的参与专家认为只有在确定VCI亚型后才能达成共识，96%的参与专家支持采用分步方式确立一个更为系统的亚型分类标准，该分类标准基于定位（location）、病因（etiology）、认知领域（domain）和严重度（severity），并将其暂时命名为LEDS标准。投票结果显示，参与专家不赞成将“特定的动脉病（specific arteriopathies）”“出血性（hemorrhagic）”“低灌注（hypoperfusion）”作为独立的亚型（支持率仅为13%～18%），但可以作为VCI发病机制的描述性术语。参与专家赞成将支持率未达67%的术语作为描述性术语，因此支持将“皮质下缺血性”（支持率为83%）和“多发梗死性（皮质性）”（支持率为74%）作为重型VCI（VaD）的亚型。通过前几轮的调查，赞成将脑卒中后痴呆（支持率为73%）作为一个亚型，且86%的参与专家认为如此有助于临床诊断。另一方面，虽然对“关键部位梗死性痴呆”已达成共识（支持率为66%），但为了确保研究的一致性，仍提议将“关键部位梗死性痴呆”作为VCI的描述性术语。此外，对有关VCI独立亚型的其他补充建议也进行了投票，其中只有“血管炎”（支持率为69%）被作为病因的描述性术语。VICCCS推荐的亚型和描述性术语见表2。

表2 VlCCCS推荐的亚型和描述性术语

3.7 混合性痴呆

在临床实践和开展研究时需要明确混合性痴呆的定义。在前几轮投票中，97%的参与专家支持对混合性痴呆的传统模糊用法进行修正，即混合性痴呆仅被作为重型VCI（VaD）亚型的总称，包括不同亚型的两两组合，如VCI-AD和VCI-路易体痴呆等。如果仅仅根据患者的临床症状而统一归类为VCI-AD是不够准确的。术语的组合顺序应当反映基础病变的相对影响程度，如AD-VCI就是AD的相对影响程度大于VCI，而VCI-AD则是VCI的相对影响程度大于AD。

3.8 脑卒中后痴呆

参与专家对在学术研究（支持率为73%）和临床实践（支持率为86%）语境中使用术语“脑卒中后痴呆”达成共识，并阐明了相关的具体问题，包括在脑卒中发生之前存在认知功能损害的证据以及脑卒中后痴呆出现的时间窗等。VICCCS对脑卒中后痴呆分型达成的共识意见（支持率为78%）见图1。

对于脑卒中后痴呆患者，可能无法确定在脑卒中发生之前是否已存在轻度认知障碍。脑卒中后痴呆患者表现出即刻和（或）延迟的认知功能减退，大多发生于脑卒中后6个月内，且脑卒中尚未康复。脑卒中后痴呆可由不同的大脑血管性病因所致，包括多发皮质-皮质下梗死、关键部位梗死、皮质下缺血性血管性痴呆和多种神经退行性疾病（如AD）。值得注意的是，基于认知功能减退和脑卒中发生时间的关系，可将脑卒中后痴呆与其他类型的重型VCI（VaD）予以区别，也就是说，在脑卒中后6个月内发生的认知功能损害是诊断脑卒中后痴呆的决定性因素。

3.9 潜在的研究领域

VICCCS指出潜在的研究领域包括：（1）支持轻型VCI进一步分型的循证研究；（2）在VICCCS最新提出的定位、病因学、认知领域和严重度分类的基础上，探索更为系统的分步方式对患者进行分型；（3）寻找脑卒中后痴呆患者VCI发生时间（即刻或延迟发生）的决定因素；（4）寻找能够更好地描述其他VCI病因或非血管性脑卒中后痴呆的伴随因素（如发病时间、生物标志物、认知功能评估指标等）；（5）对同时发生的病变及其相对影响度的表型作进一步的阐释，如混合性痴呆中的AD-VCI；（6）对传统术语“多发梗死性痴呆”的实用性和有效性作进一步研究，以明确是否将其作为VaD的特定亚型，还是仅作为描述性术语。

4 讨论

尽管VICCCS完成了对VCI概念的修订以及基于该共识的详细说明，但在某些方面（如对轻型VCI进行分型）仍未达成共识，究其原因是目前尚缺乏可用的研究数据。虽然半数的参与专家期望减少记忆缺损在VCI概念模型建立中的权重，但仍有2/3的参与专家承认基于记忆缺损进行分类的优势之一就在于可以使其与当前应用于AD和轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）中的表述保持一致。

同类分型的定义在重型VCI中得到确认，这对于临床试验设计而言尤为重要。既往的混合性痴呆定义在VICCCS中并未获得足够的支持，而混合性AD作为修订概念获得的支持率为25%[9]，从而为CVD和路易体痴呆的共病患者提供了独立的分型标准。VICCCS指出，应对混合性痴呆和脑卒中后痴呆所有可识别的表型进行详细说明，其表型主要取决于合并症，而组合词的顺序则反映了各自相对的影响程度，可以提高疾病描述的准确度，也可能为正在进行中的生物标志物研究提供帮助。最新证据支持采用此种分类方式，在记忆门诊根据神经心理学特征和脑脊液生化标志物就能诊断皮质下血管性痴呆[10]。

VICCCS的前期调查时间为2010—2013年。同期，DSM-5[11]和血管行为与认知障碍（Vascular Behavioral and Cognitive Disorders）标准中的VCD概念亦在拟定之中。VICCCS参与专家有机会在DSM-5最终定稿之前与DSM-5专家组进行沟通，从而对其草案提出反馈意见，但此沟通尚不充分。VICCCS参与专家赞成DSM-5草案提出的轻型和重型VCI分类法，因此亦将其纳入VICCCS，但是VCD的概念及其术语并未获得支持。