高鹏琳，桂丽卿，袁奕珂，司马旦旦，潘卫东

上海中医药大学附属曙光医院神经内科，上海 201203

现代医学认为，动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是多种致病因素共同作用的结果，其病因和病机十分复杂。AS的病因主要包括血管内皮损伤、脂质代谢异常、血流动力学改变、遗传因素和物理化学因素等，其机制主要包括内皮损伤学说、脂质浸润学说、免疫反应学说和氧化应激学说等[1-2]。然而，迄今为止，现代医学尚未完全阐明AS的病因和病机。

1 中医学对AS病因和病机的认识

中医学无AS之说，但是根据AS的临床症状以及发生和发展特点，可归属于中医学的眩晕、中风、胸痹和脉痹等疾病范畴。基于中医学基础理论，AS的形成被认为与脏腑功能失调导致气血津液输布障碍，从而形成痰浊和瘀血等病理产物密切相关。

1.1 痰浊致病与血脂代谢异常

中医所言之痰是体内水湿津液代谢异常而发生停聚，继而形成的病理产物。元代朱丹溪有“无痰则不作眩”之说，《金匮要略》记载“心下有支饮，其人苦冒眩，泽泻汤主之”，张三锡认为“中年肥盛富贵酒肉辈，头时眩晕，手足作麻，久久不治，必成偏枯”，这些均明确指出中风和眩晕等疾病与痰浊之间的关系。依据痰浊所致病证的临床表现以及中医学基础理论与临床实践，结合现代医学对血脂代谢机制及其功能的描述，可以发现中医所言之痰浊与现代医学所言的血脂十分相似。

现代医学所言的血脂主要指血浆中的中性脂肪和类脂，其中与AS的发生和发展密切相关的主要是血浆胆固醇。高脂血症是指血浆乳糜微粒、极低密度脂蛋白以及低密度脂蛋白水平升高。孙琛琛等[3]对高脂血症与血浆致动脉硬化指数以及痰浊证与血脂指标的相关性进行研究，发现随着血浆总胆固醇、低密度脂蛋白及甘油三酯水平的升高，血浆致动脉硬化指数也呈上升趋势；同时，痰浊证中医证候积分与血浆总胆固醇水平呈正相关。谢曼等[4]比较了服用降脂汤与常规口服拜阿司匹林联合辛伐他汀治疗高脂血症（痰浊血瘀证）的疗效，发现降脂汤组的有效率（97.5%）明显高于拜阿司匹林联合辛伐他汀组（85%），进一步证实了现代医学所言的高脂血症与中医学所言的痰浊证之间高度相关，也表明AS的发生机制与痰浊的致病机制具有高度一致性。

现代医学认为，AS的发生和发展除了与遗传（内源性）因素有关以外，还与饮食摄入（外源性）因素有关，这一观点与中医学的观点相似。《素问》记载“仆击，偏枯……肥贵人则高粱之疾也”。嗜食肥甘厚味，伤及脾胃，脾失运化、胃气失和，食浊不化，聚而成湿，凝而为痰，滞于脉道，凝聚血中，血行不畅，故而成疾。痰浊之邪亦可阻滞气机，困厄脾气，加剧湿浊形成，浸淫血脉，浊留于脉，凝结成块。上述病机与现代医学的脂质浸润学说[5]十分相似。

1.2 痰浊致病与氧化应激

AS发生和发展的氧化应激学说是当前研究的热点。OBEROI等[6]研究发现，AS的发生与脂质氧化和炎性细胞因子如肿瘤坏死因子α密切相关。虽然目前尚未完全阐明AS确切的发生机制，但是氧化应激过程已得到多项研究的证实。

氧化应激主要指多种有害刺激导致机体内活性氧（reactive oxygen species，ROS）生成速率明显高于清除速率，从而导致ROS大量积蓄，并引起一系列级联放大效应。例如，ROS参与低密度脂蛋白的氧化过程，使透过血管内膜的低密度脂蛋白经过脂氧合酶以及反应性氧集团的氧化，成为氧化低密度脂蛋白；这一过程可触发内皮细胞释放巨噬细胞趋化因子和细胞间黏附因子，促使单核细胞分化为巨噬细胞；在清道夫受体A1和CD36的作用下，巨噬细胞可以吞噬低密度脂蛋白并进一步发育为泡沫细胞；泡沫细胞在坏死过程中会吸引更多的巨噬细胞进行吞噬和清除，从而形成动脉斑块。

这一氧化应激过程与痰证的病机理论极为相似，均是因为机体各项功能失调而导致病理产物的产生，而病理产物又作为新的致病因素，引起机体的广泛损害。杨震等[7]开展动物模型研究发现，瓜蒌皮可以通过显著降低脂质过氧化物和氧化低密度脂蛋白的含量而改善氧化应激状态，并指出抗氧化活性是瓜蒌皮防治冠心病痰浊壅塞证的机制之一。另有研究发现，瓜蒌薤白半夏汤可以显著降低AS患者血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、氧化低密度脂蛋白和丙二醛的含量，同时增加体内超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的含量，并且瓜蒌薤白半夏汤各组和辛伐他汀组主动脉粥样硬化病变较模型组明显减轻[8]。因此，基于中医学痰浊致病理论，有助于揭示AS氧化应激学说的机制。

1.3 瘀血阻滞与血流动力学改变

ALEXY等[9]研究发现，AS患者的红细胞聚集率、全血比黏度（高切变率和低切变率）以及血浆比黏度较健康人群增加，这与中医学的相关认识十分相似。《黄帝内经·灵枢·痈疽》记载“血泣则不通”，《血证论·吐血》记载“气为血之帅，血随之而运行……气结则血凝”，《医学纲目》记载“中风皆因脉道不利，血气闭塞也”，《血证论》记载“化其瘀滞则偏枯痿废自愈”。由此可见，血瘀证候是AS的重要生物学基础。

王淑兰等[10]比较对照组（瑞舒伐他汀钙控制血脂，拜阿司匹林抗血小板聚集，华法林抗凝以及蚓激酶肠溶片降低纤维蛋白原水平）与研究组[在对照组用药的基础上，服用动脉斑块汤（具有活血化瘀、软坚散结之功）]颈动脉斑块患者的凝血因子活性（R值）、纤维蛋白原水平（K值、α角）、血小板聚集功能（最大聚集率），结果显示研究组的有效率明显高于对照组（分别为93.3%和73.3%），由此认为活血化瘀法可以降低颈动脉斑块患者血浆凝血酶原活性和纤维蛋白原水平，同时减低血小板聚集功能，以达到缓解和治疗颈动脉斑块的目的。徐红格[11]研究发现，中药组（自拟中药汤剂）与对照组（拜阿司匹林和阿托伐他汀钙）相比，可以显著降低血浆黏度、全血比黏度（高切变率和低切变率）和血细胞比容，并且增加最大血流速度、最小血流速度、平均血流速度和平均血流量。上述研究均在一定程度上验证了中医学所言的瘀血阻滞与现代医学所言的血流动力学改变之间密切相关，为进一步探究AS的发生机制及防治策略开启了新的研究道路。

1.4 瘀血阻滞与血管内皮损伤

研究证实，血管内皮细胞损伤与内皮素-1含量升高、内皮型一氧化氮合酶含量降低以及血管生成素样蛋白2对血管内皮细胞炎性系统的激活有关[12]。在内皮细胞分泌的一系列血管活性物质中，一氧化氮是最重要的舒血管因子。当高血压和糖尿病等各种危险因素引起血管内皮细胞受损时，血管内皮细胞可释放内皮微颗粒。内皮微颗粒具有降低一氧化氮合酶活性的作用，继而进一步降低一氧化氮的合成量以及利用率，导致血管内皮依赖性舒张功能下降、血小板聚集性增加，从而加速AS的发生和发展。

内皮细胞损伤学说认为，内皮细胞局限性损伤是形成AS的开端，此过程引起血小板和移动的单核细胞被吸引至受损部位，并黏附于暴露的结缔组织。血小板通过释放血小板源生长因子促进肌细胞向血管内膜移动，进而形成动脉斑块。这一机制与中医学所言瘀血的基本机制一致。武衡等[13]发现，瘀血型血清组大鼠培养液中组织型纤溶酶原激活物和一氧化氮含量最低，而Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制因子、Ⅰ型细胞间黏附分子和内皮素含量最高；瘀血型血清组内皮型一氧化氮合酶基因的表达水平较加味桃红四物汤组明显降低，而细胞间黏附分子基因的表达高于瘀血型血清组。余文珍等[14]开展的动物实验发现，活血化瘀药物可以通过上调wnt/β-catenin信号通路的表达，增加血管内皮生长因子基因的表达水平，提示活血化瘀药物对于颈动脉粥样硬化血管内皮损伤具有保护作用。

2 AS的预防和治疗

根据AS的发生和发展机制，现代医学防治AS的策略主要包括控制血脂、改善血流动力学、改善血管条件以及积极地治疗内分泌相关疾病；对于狭窄或闭塞的血管，可以实施外科手术，如血管再通、腔内血管成形术或放置支架等。随着医学技术的进步，WANG等[15]开创了一种无创经皮治疗方法，此法主要是利用双闭塞球囊导管、超声导丝和特殊的酶以达到消除斑块的目的；研究发现，胶原酶Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ的组合酶（10 mg/mL）在pH 7.4、44 ℃含有CaCl2的溶液中，作用15 min可以减少75%的颈动脉斑块，作用30 min可以减少86%；这一研究发现为AS的治疗揭开了新的篇章，但对其体内治疗的安全性和可行性以及临床疗效尚不清楚。由此可见，在现代医学领域，AS的预防和治疗依然是一条漫长而艰难的道路。中医药以其全方位、多途径、多靶点的整合治疗作用以及相对较小的不良反应，在AS的预防和治疗中可以发挥独特的优势。下文对中药治疗AS的基础和临床研究进行梳理和总结。

2.1 调节血脂代谢

血脂代谢异常可导致低密度脂蛋白水平过高而使脂质沉积于血管内壁，加之低密度脂蛋白的氧化过程，均是导致AS发生和发展的主要原因。因此，改善血脂代谢水平可有效抑制AS的形成。

随着中药治疗AS研究的进展，已有越来越多的中药被广泛用于调节血脂代谢。刘传亮等[16]开展的研究发现，枸杞子和决明子可以显著降低甘油三酯和低密度脂蛋白水平，并具有改变血流动力学的作用，从而发挥有效抵抗AS形成的作用。山楂是活血化瘀之要药。研究发现，山楂提取物中的山楂总黄酮具有降低血脂的作用，可以明显增加血清高密度脂蛋白水平，增加总胆固醇排泄量，从而达到降低总胆固醇水平的目的，同时还可减少器官内沉积的胆固醇[17]。罗菁[18]比较了山楂、虎杖提取物和阿托伐他汀的调脂作用，发现虎杖和山楂提取物能够有效地降低总胆固醇并增加高密度脂蛋白含量。有关中药调节血脂代谢的许多研究均发现，相较于现代医学的降血脂药物，中药不仅显示出较好的疗效，且不易引发不良反应[19]。

2.2 抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移

在AS的形成过程中，血管平滑肌细胞迁入血管内膜，吞噬脂质后形成肌源性泡沫细胞，并进而发生增殖和迁移后形成纤维帽，即形成AS的纤维斑块。由此可见，阻止血管平滑肌细胞迁入血管内膜以及抑制其增殖可有效抑制AS的形成和发展。尉希清等[20]通过构建大鼠颈动脉球囊损伤模型，研究黄芪甲苷对血管平滑肌细胞增殖和修复的影响，结果发现实验组血管平滑肌细胞的增殖均受到一定程度的抑制，且黄芪甲苷抑制大鼠颈总动脉内膜增生的机制可能与其抑制血小板源生长因子BB的表达有关。赵苗苗等[21]开展了氧化低密度脂蛋白诱导血管平滑肌细胞泡沫化机制的中药研究，发现黄芪甲苷、羟基红花黄色素A和芍药苷都能够通过有效地抑制凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体1的表达，阻断血管平滑肌细胞泡沫化的发生，从而有效预防AS的发生和发展。张宇等[22]研究了蛇床子素对球囊损伤后大鼠颈动脉内膜增生的影响，发现高和低剂量蛇床子素均可通过降低新生内膜增殖细胞核抗原的表达，减少血浆肿瘤坏死因子α和白细胞介素1β的含量，从而不同程度地降低新生内膜面积以及内膜厚度与中膜厚度的比值，有效抑制血管平滑肌细胞的增殖。

总之，血管平滑肌细胞的增殖和分化受到多种复杂因素的调控。虽然已有许多学者发现中药在抑制血管平滑肌细胞增殖和分化方面显示出独特且良好的疗效，但对其作用机制尚不完全清楚，有待进一步探究。

2.3 抗氧化作用

多项研究证实，低密度脂蛋白氧化为氧化低密度脂蛋白是AS的关键致病步骤。因此，抑制或者阻断这一步骤无疑是改善或治疗AS的重要途径之一。肖铭甲等[23]发现，芥子提取物可以有效提高血浆超氧化物歧化酶的浓度，并降低丙二醛的含量；由此可见，芥子提取物具有较强的抗氧化能力，可以预防AS的发生。白云霞等[25]发现，乌灵菌粉可以降低血浆丙二醛和甘油三酯的含量，并显著增加高密度脂蛋白、超氧化物歧化酶和谷胱甘肽过氧化物酶的含量。刘艳茹等[24]从银杏叶中提取出银杏内酯B，并进一步发现银杏内酯B同样可以增强超氧化物歧化酶的活性、降低丙二醛的含量，且具有减轻氧自由基损伤的作用。SONG等[26]发现，从中药丹皮中提取的丹皮酚可以增加小鼠体内超氧化物歧化酶的含量、降低丙二醛的含量，从而抑制脂质斑块的厚度；实验第28周和第38周时，丹皮酚抑制AS的有效率分别达83.4%和69.6%，而这一作用可能是通过降低血管细胞黏附因子1和基质金属蛋白酶9基因的表达而实现的。由此可见，中药在抗氧化领域的研究正受到越来越多的关注。

2.4 抗凝和抗血小板聚集

中医学认为，凡离经之血积于体内或血行不畅阻滞经络或脏腑者均为瘀血，这一理论与现代医学所言的凝血机制障碍颇有相似之处。许多中药具有化瘀之功效。其中，川芎具活血化瘀、行气开郁之效，赤芍是凉血散瘀的要药，丹参具有活血调经、祛瘀止痛、凉血解毒、泻火除烦之功。冷玉杰[27]发现，丹参可以显著降低全血比黏度（高切变率和低切变率）、血浆比黏度、全血还原黏度、血细胞比容以及纤维蛋白原含量，从而起到降低血黏度、抑制血凝的作用，可以有效地预防AS的发生。代良萍等[28]分别从生药益母草和益母草注射液中提取出益母草总碱，发现2者均含有水苏碱和葫芦巴碱，具有缩短动物模型的凝血酶原时间、凝血活酶时间和凝血酶时间的作用，还可显著降低血小板聚集率。上述研究的发现为中药应用于抗凝和抗血小板聚集奠定了科学基础。

3 小 结

AS是多种心脑血管疾病的重要危险因素。当前，AS的患病率正日益升高，并呈现年轻化趋势。本文阐述了中医药治疗AS的研究进展，指出中医药治疗AS具有其独特的优势，不仅在调节血脂代谢方面可以有效避免他汀类药物的不良反应，同时还具有抑制血管平滑肌细胞增殖和迁移、抗氧化以及抗凝和抗血小板聚集的作用。中药具有全方位和多靶点的作用特点，可以影响AS发生和发展的各个环节，从而为防治AS提供更加全面的对应之策。