赵子淇

（北师大二附中，北京 100088）

急性冠脉综合征（ACS）是危害国人健康的常见病。冠状动脉介入术（PCI）是治疗方法之一。阿司匹林和氯吡格雷双抗治疗是PCI术后预防支架血栓、脑中风等缺血性心脑血管事件的常规方案。但由于个体差异，研究显示约4%～30%的患者服用常规剂量的氯吡格雷达不到预期的抗血小板疗效。氯吡格雷是一种前体药物，需经过两步代谢生成活性代谢产物，其中细胞色素P450（CYP）2C19参与了氯吡格雷的两次代谢。

1 研究方法

1.1 研究人群

回顾性收集2003年1月～2015年12月入院528例ACS患者。纳入标准为：服用标准剂量阿司匹林100 mg/d和氯吡格雷75 mg/d抗血小板持续治疗3天后进行血小板聚集率检查。排除标准包括：慢性肝病病史，严重肾功能不全，合并出血性疾病，原发性血小板减少症，紫癜等以及有抗凝药物的禁忌证，只使用单抗治疗，合并使用华法林，同时使用西洛他唑或替格瑞洛等新型抗血小板药物。

1.2 血小板聚集率

枸橼酸抗凝管采血5 mL，进行血小板功能检测，采用Chrono-Log Lume-Aggregometer（model 700）测定血小板聚集率。

1.3 血栓弹力图

采用自然全血法，将静脉血取出后立即放入盛血杯内测定。

1.4 氯吡格雷抵抗定义

将ADP诱导的血小板聚集率＞46%定义为CPGR，以ADP诱导的血小板聚集率≤46%定义为氯吡格雷敏感。

1.5 统计学方法

采用SPSS 19.0统计学软件对数据进行分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验；计数资料以例数（n），百分数（%）表示，采用x2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 研究人群的基线水平

根据纳入排除标准，最终共纳入528例诊断为急性冠脉综合征并行PCI的患者，依据ADP诱导的血小板聚集率分组，氯吡格雷抵抗组共300例（56%），敏感组共228例（44%）。年龄32～83岁，平均（59.39±9.77）岁。其中肌酐（Cr）、尿酸（UA）、空腹血糖（GLU）、甘油三脂（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）、白细胞（WBC）、血小板（PLT）结果不符合正态分布，采用中位数和四分位数来表示离散程度。结果显示两组人群一般情况差异均无统计学意义（P＞0.05），表明患者的年龄与合并用药等均不是引起氯吡格雷抵抗的危险因素，见表1。

2.2 血栓弹力图与氯吡格雷抵抗的关联性

分析两组间，抵抗组r值及K值明显减少，而ma值及mε值增大。敏感组接近正常值。差异有统计学意义，P＜0.05。

2.3 不同基因型对应的ADP诱导的血小板聚集率

不同基因型ADP诱导的血小板聚集率的差异。见表2。

表1 研究人群的基因信息（±s）

表1 研究人群的基因信息（±s）

注：*该危险因素不符合正态分布

参数　总体（528）　敏感组（228）　抵抗组（300）　P血小板聚集率　47.82±16.72　33.58±11.07　63.08±11.32年龄（岁）　60.29±9.77　58.23±10.19　60.25±9.38　0.116 BMI/kg·m-2　26.25±3.31　26.13±3.17　26.34±3.41　0.477男性　333　148　185　0.224合并症合并高血压　285　121　164　0.906合并糖尿病　146　57　89　0.281合并高脂血症　248　105　143　0.876 PCI史　73　28　45　0.403吸烟史　247　100　147　0.299合并用药他汀类　433　183　250　0.158 ACEI　148　56　92　0.136 ARB　71　28　43　0.533 β-受体阻滞剂　341　144　197　0.663质子泵抑制剂　185　80　105　0.872 Cr/μmol/L*　75.15　74.00　75.95　0.270清除率/mL/min　93.61±28.26　96.88±27.79　91.07±28.41　0.835 UA/μmol/L*　335.7　335.35　336.2　0.857 GLU/mg/dl*　5.67　5.66　5.71　0.390 TG/mmol/L*　1.57　1.60　1.54　0.400 CHOL/mmol/L　4.16±1.00　4.25±1.02　4.10±0.98　0.429 HDL/mmol/L*　0.93　0.93　0.93　0.685 LDL/mmol/L*　2.41　2.50　2.30　0.146 WBC/×109/L*　6.90　6.90　6.88　0.302 RBC/×109/L　4.56±0.46　4.63±0.46　4.51±0.46　0.999 PLT/×109/L*　208.0　210.5　206.0　0.925实验室检查

表2 CYP2C19*2和*3与血小板聚集率的关联性（±s）

表2 CYP2C19*2和*3与血小板聚集率的关联性（±s）

注：aP值显示与*1/*1的差异， bP值显示组间差异

CYP2C19联合基因型　n　血小板聚集率　P*1/*1　188　42.00±18.25　–*1/*2　204　60.21±15.25　＜0.001a*1/*3　33　51.52±15.05　0.055a*2/*2　75　62.41±16.80　＜0.001a*2/*3　25　55.28±10.36　0.004a*3/*3　3　67.08±10.64　＜0.001a

3 结 论

氯吡格雷系新型的ADP受体拮抗剂，1997年被美国FDA认证心肌梗死、卒中、外周动脉疾病二级预防用药，成为冠心病患者经皮冠脉介入手术（PCI）及急性冠脉综合征患者的主要治疗药物之一。然而，其抗血小板聚集效果存在很的个体差异性，且具有不可预测性，CPGR的出现已影响其疗效发挥，值得进一步研究和探讨。

本研究结果显示血栓弹力图的检测指标对于了解CPGR是否存在和临床用药具有极强指导意义。而CPGR的存在与CYP2C19不同基因型对ADP诱导相关。CYP2C19基因检测对了解CPGR和血小板高反应者心血管事件风险发生概率有明显相关性。如CYP2C19基因突变时，人体代谢氯吡格雷的酶活性降低，进而代谢活性产物降低，无法达到预期的临床疗效，随着突变位点的增加，酶的活性就越低[2-9]。也有报道携带CYP2C19突变基因的患者发生心血管事件的风险显著增加[10]。既往研究显示随着血小板聚集率的增加，患者发生缺血性心血管事件的风险增加[11-12]。

4 讨 论

本研究揭示了血栓弹力图和基因检测是预测患者对血小板的反应性的方法之一，在患者进行PCI治疗之前进行血栓弹力图，基因型检测，可根据患者选择适合的治疗方案，避免因药物未起效而发生急性心血管事件，如支架血栓、急性心梗等[13]。并可预测患者的氯吡格雷抵抗风险，为中国ACS患者精准使用氯吡格雷提供参考依据[14]。

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