梁 艳，徐 俊

(1.苏北人民医院 神经内科，江苏 扬州 225001； 2.首都医科大学附属北京天坛医院 神经内科，北京 100050)

寨卡病毒属黄病毒科黄病毒属，与乙型脑炎病毒、登革病毒及西尼罗病毒等同属，主要通过蚊虫叮咬传播，伊蚊为主要传播媒介。约20%的感染者可出现发热及皮疹等轻微症状[1-2]。然而随着疫情的爆发流行，并且伴随着吉兰-巴雷综合征、小头畸形病例的大量增加而引起全球的关注。寨卡病毒对神经系统的损害是其对人类健康的主要威胁，如何控制及预防寨卡病毒感染为世界各国的工作重点[3]，我国已有多例输入性病例确诊，并存在寨卡病毒的传播媒介—埃及伊蚊及白纹伊蚊，因其可导致吉兰-巴雷综合征、小头畸形等神经系统并发症[4]，因此与神经科密切相关。但目前国内对寨卡病毒尚缺乏充分的认识，更鲜有关于寨卡病毒感染所致神经系统并发症的文献报道。本文就寨卡病毒感染相关神经系统并发症进行综述，以提高临床医生对该病毒相关神经系统并发症的认识。

1 寨卡病毒的流行

1947年4月，首次从乌干达南部寨卡森林中恒河猴体内分离出寨卡病毒[5],截至2007年，仅非洲及东南亚地区有少量且病情轻微的寨卡病毒感染病例，并未引起重视。直到2007年4月，寨卡病毒在西太平洋密克罗尼西亚的雅浦(Yap) 岛上爆发，73%的居民受到感染，虽然这次流行并没有出现神经系统并发症，但却显示了寨卡病毒爆发流行的潜能[1]。2013—2014年，法属波利尼西亚发生了一次更大的寨卡病毒爆发事件，约32000例寨卡病毒感染者，占当地居民总数的11%[6]，与以往寨卡病毒感染仅引起轻微症状的特点大不相同的是，部分患者出现了神经系统并发症，因此引起了国际社会的广泛关注。2016年2月11日，世界卫生组织将寨卡病毒感染疫情宣布为“国际卫生紧急事件”[7]，随后在2016年11月宣布，寨卡病毒感染不再是国际关注的突发公共卫生事件，而是需要采取紧急行动的持续挑战[3]。2016年2月3日，我国卫生和计划生育委员会颁布了《寨卡病毒病诊疗方案》[8]，并于2016年2月9日确诊了我国首例输入性寨卡病毒感染者[9]。

2 寨卡病毒感染相关神经系统并发症

寨卡病毒感染为良性自限性疾病，潜伏期为3～12 d，多数感染者无症状，仅20%的感染者会出现发热及皮疹等轻微症状，并可在2～7 d内缓解。随着疫情的蔓延，人们发现寨卡病毒感染亦可导致中枢或周围神经系统受累，其中以吉兰-巴雷综合征以及小头畸形最常见[8]。

2.1 小头畸形

小头畸形是一种罕见的神经系统异常发育疾病，与脑组织容量明显减少有关，常伴智力障碍和(或)运动障碍。2015年初，巴西东北部出现寨卡病毒的爆发流行，9月，该地区出现小头畸形儿的报道，并且数量呈增加趋势[10]。10月，巴西卫生部(Ministry of Health，MoH)证实了巴西东北部小头畸形发病率比先前报道的0.5/10000(活产婴儿)有所增加。随后，MoH指出，寨卡病毒流行地区，其小头畸形的发病率有所增加，同时指出小头畸形可能与妊娠期寨卡病毒感染有关[10]。有数据表明，2015年11月至2016年2月13日，巴西共报告5280例小头畸形和/或中枢神经系统畸形，包括108例死亡病例，然而2010—2014年，小头畸形的年发病率仅为163例[11]。2014年3月至2015年5月，法属波利尼西亚寨卡病毒爆发期间，共报道了9例小头畸形儿病例，然而既往每年仅报道0～2例小头畸形儿[11]。大量资料显示了小头畸形发病率的增加与寨卡病毒流行的时空分布高度一致。

对2015年8至10月出生于巴西的35例小头畸形儿进行研究发现，他们的母亲妊娠期均有寨卡病毒疫区接触史，其中25例(71%)患儿有严重的小头畸形，17例(49%)患儿存在神经系统异常的表现。参加影像学检查的27例患儿均有异常的影像学表现。头颅CT及超声显示广泛的颅内钙化，主要分布在脑室周围、脑实质、丘脑及基底神经节。11例(31%)患儿存在多余的头皮，提示急性宫内脑损伤导致大脑发育障碍，但并不影响头皮的生长发育。其中4例(11%)患儿存在关节屈曲症状(先天性挛缩)，提示中枢或周围神经系统受累。该35例患儿均排除了引起小头畸形的梅毒、弓形虫病、风疹、巨细胞病毒和单纯疱疹病毒感染的可能[10]。

随后，一系列病例报道为寨卡病毒相关小头畸形提供了更多的证据。Mlakar等[12]报道了1例母亲妊娠期间出现寨卡病毒感染症状，超声检查提示腹中胎儿有小头畸形表现，终止妊娠后对胎儿进行尸检发现胎儿有小头畸形外观，并在脑组织中检测到寨卡病毒RNA。尸检显示除胎儿脑组织，并无其他器官受累，提示寨卡病毒极强的嗜神经特性。另外，美国疾病预防控制中心(CDC)也报道了2例从脑组织中检测到寨卡病毒的小头畸形儿，这2例患儿的母亲在妊娠早期均具有发热及皮疹等症状[13]。Martines等[14]在3例先天性寨卡病毒感染致死的小头畸形儿的脑组织及2例寨卡病毒感染相关的自然流产的胎盘组织中检测到寨卡病毒RNA。Calvet等[15]发现2例感染寨卡病毒的孕妇，其超声检查显示腹中胎儿存在小头畸形，并在这2例孕妇的羊水中检测到寨卡病毒RNA，符合宫内传播的特点。随着在小头畸形儿的脑组织、胎盘、及羊水中寨卡病毒的发现，高度提示寨卡病毒可通过垂直传播导致胎儿出现严重的神经系统损害，出现小头畸形，甚至死亡。

2.2 吉兰-巴雷综合征

吉兰-巴雷综合征(GBS)是以周围神经和神经根的脱髓鞘病变及小血管炎性细胞浸润为特征的自身免疫性周围神经病，是成人中发现的第1个与寨卡病毒感染相关的严重神经系统并发症。据统计，2013年11月至2014年2月，法属波利尼西亚寨卡爆发期间，GBS的发病率增加20倍，当地报道的74例严重的成人神经系统疾病中42例为吉兰-巴雷综合征，其中37例(88%)具有寨卡病毒感染的症状[16]，然而2009—2012年，GBS病例数仅为5、10、3、3[17]。2015年7月，巴西巴伊亚州报道了76例寨卡病毒感染相关神经系统并发症患者，其中42例(55%)确诊为GBS，在确诊的GBS患者中有26例(62%)具有寨卡病毒感染的症状[4]。2015年12月1日至2016年1月9日，巴西萨尔瓦多报道了118例GBS病例，包括5例死亡病例，然而2015年之前GBS的年发病率仅为169例。2015年，巴西共统计了1708例GBS病例，比2014年(1439例)平均增长19%[11]。流行病学发现GBS发病率的增加与寨卡病毒爆发存在时空相关性，揭示了寨卡病毒感染与GBS的关系。

2013年，Oehler等[2]报道了法属波利尼西亚寨卡病毒爆发期间，第1例寨卡病毒感染相关吉兰-巴雷综合征的病例。一名40多岁的法国波利尼西亚妇女，由肢体的感觉异常进展为肌无力，并伴有肌痛、面神经麻痹、深反射消失及自主神经异常的表现，肌电图显示弥漫性脱髓鞘病变，其运动神经远端潜伏期延长，f波延长，传导阻滞。脑脊液(CSF)检查见蛋白—细胞分离现象。酶联免疫吸试验(ELISA)及斑块减少中和试验(PRNT)证实患者的血清中存在寨卡病毒的特异性抗体IgM/IgG及中和抗体，证实了该患者存在寨卡病毒的新近感染。

Cao-Lormeau等[6]将法属波利尼西亚寨卡病毒爆发期间的42例GBS患者、98例无发热表现的患者(对照组1)以及70例有急性寨卡病毒感染但无神经系统症状的患者(对照组2)进行病例对照研究，结果显示98%的(41例)GBS患者检测到抗寨卡病毒IgG/IgM抗体，100%的(42例)GBS患者检测出抗寨卡病毒中和抗体，而对照组1中仅有56%(54例)的患者检测到抗寨病毒中和抗体。该研究中，GBS的主要特征为病情进展迅速(平均进展期为6 d)及平台期短暂(平均为4 d)，主要的临床表现包括全身肌肉无力(74%)，面瘫(64%)，不能行走(44%)，电生理检查结果符合急性运动轴索性神经病(AMAN)，其特征为远端运动神经受累，并且缺乏典型AMAN相关性抗糖脂抗体水平。在这次爆发流行中，寨卡病毒感染者中GBS发病率为0.24/1000。IgM(93%)的存在以及大多数患者(88%)在神经系统症状发作前6天出现了寨卡病毒感染症状，均提示近期存在寨卡病毒感染，证实了寨卡病毒感染可导致GBS，并支持将寨卡病毒添加到引起GBS的病原体列表中。同时研究发现，GBS可能会集中于有症状的寨卡病毒感染者中。该研究首次为寨卡病毒感染与GBS之间的关系提供了依据。

2.3 其他神经系统并发症

除了上述并发症以外，科学家在对小头畸形儿进行研究时发现，该病毒还可导致其他神经系统并发症。Paula Freitas 等[18]对29例小头畸形儿进行研究，其中23例患儿的母亲在妊娠期出现了寨卡病毒感染的症状。该研究中，10例患儿的17只眼睛出现了视力损害，其中视网膜局限性色素黄斑和视网膜脉络膜萎缩(11/17)最为常见，其次为视神经发育异常(8/17)。Leal等[19]通过对70例寨卡病毒相关小头畸形儿进行听力测试，发现5例(7.1%)患儿存在感音神经性耳聋。此外，一项对48例先天性寨卡病毒感染患儿的研究中，24例患儿出现了癫痫的症状，进一步对该研究中的27例患儿行脑电图检查，结果显示14例患儿出现了局灶性或多灶性痫样放电[20]。

随后，各地又陆续报道了一些其他的神经系统并发症。Carteaux等[21]报道了1例男性患者从寨卡病毒流行地区旅行结束后，出现了发热、昏迷、左侧偏瘫及左侧Babinski阳性的症状及体征，其头颅磁共振(MRI)提示脑膜脑炎，RT-PCR及脑脊液病毒分离培养均可检测到寨卡病毒。Mécharles等[22]发现1例在感染寨卡病毒7天后出现了急性脊髓炎症状的患者，其脊髓MRI显示延髓和颈髓出现扩大的强化病灶。在神经系统症状出现后的第2天，在其血清、尿液及脑脊液中均检测到寨卡病毒。另外，在第68次美国神经病学学会年度会议中指出，Ferreira等通过对巴西累西腓医院2014年12月至2015年6月期间所有具有虫媒病毒感染症状的患者进行随访，发现了6例具有自身免疫性疾病相关的神经症状的寨卡病毒感染者，并且其中2例发展为急性播散性脑脊髓炎(ADEM)[23]。

3 寨卡病毒相关神经系统并发症的发病机制

研究发现寨卡病毒具有嗜神经的特性，侵犯神经组织产生直接损害作用，并可在星形胶质细胞及神经元中复制[24]。分化程度影响神经元对寨卡病毒的敏感性，分化程度低、未成熟的神经元对寨卡病毒高度敏感[25]。寨卡病毒可优先高效感染神经祖细胞，并在这些受感染的神经祖细胞中可观察到病毒颗粒及凋亡的细胞核[26]。寨卡病毒感染可导致与细胞周期相关基因的下调，细胞增殖的失调，以及与凋亡途径相关的基因上调[27]。并且，寨卡病毒可以穿过胎盘并靶向皮层祖细胞，通过细胞凋亡和自噬诱导细胞死亡，损害神经发育[28]，也可在颅内高效复制并感染神经细胞，同时抑制神经干细胞的分化，导致大脑皮质变薄和小头畸形[29]。最近的一项研究发现了寨卡病毒prM蛋白中S139N单氨基酸位点突变可显著增强其对神经祖细胞的毒性，表现出更强的感染能力，导致更严重的小头畸形及更高的死亡率[30]。另外，无论是经腹腔还是脑室注入寨卡病毒，均可引起小鼠模型周围神经系统感染，并且寨卡可有效地感染干细胞来源的人神经嵴细胞及周围神经细胞，导致细胞死亡增加，转录失调[24]。

也有研究者认为寨卡病毒感染导致神经系统损伤有可能是由于免疫交叉反应所导致的。Lucchese等[31]通过研究发现寨卡病毒的部分蛋白多肽在人类中也有表达，如小头畸形、脑组织钙化和吉兰-巴雷综合征相关的一些蛋白多肽，并且通过查询免疫抗原决定簇(IEDB)发现，许多共有的多肽具有免疫原性，当寨卡感染人体引发免疫反应后，可同时针对人体内共同存在的蛋白多肽发生免疫交叉反应，从而导致神经系统的损伤。

4 寨卡病毒感染的诊断

病毒分离培养为诊断的金标准[32]，但因耗时长，灵敏度低且操作难度大，使其应用受限。寨卡病毒血症时间较短，在症状出现的5天内，可对血液进行反转录聚合酶链反应( RT-PCR)，若检测到寨卡病毒RNA即可确诊[33]。寨卡病毒在尿液[34]、唾液[35]、精液及阴道分泌物[32，36-37]中存在的时间比血液长很多，因此，这些标本可作为寨卡病毒感染晚期的替代诊断方法。症状出现5天后，可通过酶联免疫吸附(ELISA)或免疫荧光法检测血清寨卡病毒IgM抗体。但是寨卡病毒IgM抗体与登革热等黄病毒之间存在交叉反应，此时可通过空斑减少中和试验(PRNT)检测寨卡病毒中和抗体提高诊断特异性。若寨卡病毒IgM阳性，或中和抗体滴度增加，同样对寨卡病毒感染具有诊断意义[32-33]。

合并神经系统并发症的寨卡病毒感染者，影像学检查将提高诊断的准确性。寨卡病毒相关吉兰-巴雷综合征患者磁共振检查可见颅神经、马尾和/或神经根强化[38]，如双侧面神经、右侧三叉神经、脊髓圆锥以及马尾背腹侧神经根的强化[39]，寨卡病毒相关小头畸形患者的主要影像学(CT及MRI)表现为皮质及皮质下白质交界区的钙化，还包括小脑延髓池扩大、胼胝体发育异常、巨脑室、髓鞘发育迟缓以及小脑和脑干发育不全[40]。另外，眼科评估及听力检测对识别出生时不伴有小头畸形的先天性寨卡病毒感染患儿的诊断同样具有重要价值。

5 寨卡病毒感染的防治

寨卡病毒感染可导致严重的神经系统并发症，开发疫苗保护易感人群至关重要。最近两种DNA疫苗(VRC5288质粒和VRC5283质粒)已进入临床I期试验，通过对最后一次接种4周后的血样分析发现，60%～89%接种VRC5288的受试者及77%～100%接种VRC5283的受试者产生了中和抗体应答，并且该疫苗在试验中具有良好的耐受性及安全性，该试验鼓舞了DNA疫苗的研究，并加快了预防性疫苗的实际应用[41]。

降低蚊媒数量是控制病毒扩散最简单有效的手段，然而传统的喷洒杀虫剂不仅造成环境污染，长期使用也会因蚊虫产生抗药性而失效，因此“以蚊治蚊”的方法备受科学家的青睐，其中有两种比较有应用前景的方法，一种为通过释放携带显性致死基因的雄蚊，其与野生雌蚊交配所产生的后代因显性致死基因而无法存活，另一种利用沃尔巴克体感染雄蚊并释放，当自然界的雌蚊与其交配时所产的卵因胞质不相容而无法存活[42]。我国科学家奚志勇团队已经在广州建立了全球最大的蚊子生产基地，随着项目的顺利进展，控制寨卡疫情指日可待。

针对寨卡病毒感染，目前临床上主要采取对症治疗，包括补液及休息等，可酌情使用解热镇痛药[8]。伴有神经系统并发症的患者，主要参照相应疾病已有的治疗经验，例如，合并吉兰-巴雷综合征的患者，急性期可采用免疫疗法，包括血浆置换或静脉注射免疫球蛋白。同时值得注意的是，发病7～14 d内开始血浆置换的治疗效果最佳，静脉注射免疫球蛋白也应在发病14 d内开始使用，但是单独给予皮质类固醇并不能显著促进吉兰-巴雷综合征的患者的恢复或影响长期预后[4]。目前对小头畸形儿尚无有效治疗方法[4]。对于发病1周内的感染者，应当做好有效的防蚊隔离措施。孕妇感染寨卡病毒可导致胎儿严重的小头畸形，甚至死亡，对感染寨卡病毒的孕妇，建议每3～4周监测胎儿生长情况，近期有妊娠计划的妇女及孕妇应慎重前往寨卡病毒流行的地区[8]。

6 小 结

目前我国已有输入性寨卡病毒感染的确诊病例，并且我国部分地区存在寨卡病毒的传播媒介-埃及伊蚊及白纹伊蚊，分析寨卡病毒的流行史不难发现其传播速度快，范围广的特点，因此应高度警惕寨卡病毒在我国本土的传播。尽管寨卡病毒感染者多数无症状，仅20%感染者可出现轻微症状，但是寨卡病毒与吉兰-巴雷综合征、小头畸形等神经系统并发症的密切相关，因此提高神经科医生对寨卡病毒感染的认识显得尤为重要。目前人们对寨卡病毒感染相关神经系统并发症的了解尚浅，今后仍需进行更深入的研究。