薛乙 陶磊

头颈部鳞状细胞癌(head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)在头颈部肿瘤中占有很大比例，是全世界第6位最常见的恶性肿瘤类型[1]，其在中国每年的发病率接近135.1/10万人[2]，是癌症相关疾病和死亡的主要原因之一。HNSCC复发或转移后，其中位生存期在9个月左右。HNSCC的治疗方法包括手术、放疗、化疗、免疫疗法及各种联合疗法。免疫治疗是目前重要的研究领域。最近，阻断程序性死亡蛋白-1(programmed cell death-1，PD-1)/程序性死亡配体(programmed death ligand， PD-L1)通路的免疫抑制剂在多种肿瘤(例如肺癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、结肠癌等)的治疗中取得了显著疗效。随着nivolumab和pembrolizumab相继被美国食品和药品监督管理局(FDA)批准用于非小细胞肺癌[3]的治疗，免疫检查点抑制剂在癌症(包括HNSCC)的治疗得到了迅速发展。本文就PD-1/PD-L1信号通路的结构、功能及其抗体在头颈部肿瘤尤其是HNSCC的治疗现状进行综述。

1 PD-1/PD-L1信号通路概述

Ishida等[4]最先克隆得到 PD-1 基因。PD-1是相对分子质量为55×103的Ⅰ型跨膜蛋白，是CD28/B7家族的一员[5]，包括1个跨膜区、茎、免疫球蛋白超家族区和含有免疫受体酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, ITIM)及免疫受体酪氨酸转化基序(immunoreceptor tyrosine-based motif, ITSM)的胞内区[6]。PD-1与细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxi-T-lymphocyte-associated protein 4， CTLA-4)的氨基酸序列有23%同源性,在免疫应答中具有负性调节作用[5]。PD-1在T细胞、树突细胞(dendritic cell, DC)、B细胞和自然杀伤细胞上表达[6]。PD-1有2个配体，即PD-L1(B7-H1，CD274)和PD-L2(B7-DC,CD273)，二者均属于免疫球蛋白超家族成员[7]。

PD-L1(B7-H1，CD274)由Dong等[8]分离出来并命名为B7-H1，是与B7-1和B7-2同源的分子，随后证实B7-H1是PD-1的配体，命名为PD-L1。PD-L1有2个已知的受体，即PD-1和B7-1(CD80)。PD-L1在多种细胞上广泛表达,包括专职抗原呈递细胞(antigen-presenting cells，APCs)和非专职APCs、非造血细胞、血管内皮细胞、胰岛细胞及其他细胞[9]。……