赵洁文 李明新

视网膜静脉阻塞(retinal vein occlusion，RVO)是一种常见的视网膜血管疾病，根据阻塞部位可分为视网膜中央静脉阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和视网膜分支静脉阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)。BRVO的发病率通常是视网膜中央动脉阻塞发病率的2～3倍[1]。RVO可引起黄斑水肿及新生血管形成，进而导致视力下降。RVO所致黄斑水肿的机制尚不明确。目前认为是由于黄斑区局部毛细血管内皮细胞屏障(血-视网膜内屏障)和(或)视网膜色素上皮细胞屏障(血-视网膜外屏障)功能损害所致，导致血液成分渗漏，细胞外水肿[2]。以往治疗方案为黄斑区局部或格栅样激光光凝，玻璃体腔注射糖皮质激素或曲安奈德[3]。进入抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)治疗眼病的时代以来，单靶点抗VEGF-A药物(雷珠单抗)在新生血管性眼病的治疗中取得了良好的效果，抗VEGF融合蛋白康柏西普(conbercept，为多靶点基因工程抗体类药物，由中国国家食品药品监督管理总局于2013年年底批准用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性)也被用于糖尿病视网膜病变黄斑水肿、高度近视脉络膜新生血管和CRVO的临床试验中。康柏西普是一种人VEGF受体-1(VEGF receptor-1， VEGFR-1)和VEGFR-2细胞外区域部分与人IgG Fc片段的融合蛋白，与 VEGFTrap-Eye 结构类似。康柏西普包含VEGFR-2 (KDR) 中的Ig 样区域 4 (KDRd4)，能够有效地改善三维结构和增加二聚作用，使康柏西普与VEGF 紧密结合[4]。有研究[5-6]发现，康柏西普阻碍VEGF-A的所有亚型和胎盘生长因子(placental growth factor, PIGF)与它们的受体结合，从而抑制新生血管形成，减少视网膜非灌注区和视网膜血管的渗漏。我们采用玻璃体腔注射康柏西普治疗RVO继发黄斑水肿患者33例(33眼)，现将患者的临床资料进行回顾性、非对比性分析，为临床治疗此类疾病提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 资料 2014 年 9月～2016 年4月在本科门诊就诊，经常规眼科检查、光学相干层析成像(optical coherence tomography，OCT)及荧光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，FFA)检查确诊的RVO性黄斑水肿，并接受玻璃体腔注射康柏西普治疗的患者33例为研究对象。发病时间为1周～1.5个月；其中男性19例、女性14例；平均年龄为(53.1±10.2)岁；BRVO 19例(19眼)、CRVO 14例(14眼)；缺血型18眼、非缺血型15眼。患者均未行玻璃体手术治疗，无严重白内障，无糖尿病视网膜病变，无玻璃体积血或其他视网膜病变，眼压正常。治疗方案1+PRN，复查视力及OCT，根据患者注射后第4周的随访结果确定是否进行下一次注射。考虑再次注射的主要指征：①首次注射 4周后视力无提高,FFA显示黄斑区水肿无明显改善或加重者；②视力曾提高，但病情反复并经FFA和(或)OCT证实者；③新发黄斑水肿，黄斑中心凹视网膜厚度 (central macular thickness，CMT)增厚至少100 μm。

1.2 治疗方法 术前对所有患者均进行最佳矫正视力(best-corrected visual acuity，BCVA)、裂隙灯、眼压、散瞳眼底检查、FFA检查及OCT检查。术前患者BCVA均<0.6。OCT显示黄斑区水肿，平均CMT 为 (633±370)μm。 术前告知所有患者治疗相关事宜，并交代玻璃体腔注射康柏西普的目的以及可能出现的并发症、手术风险，签署手术知情同意书。术前3 d开始用妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d，连续3 d。手术均在层流手术室内操作完成。治疗部位选在睫状体平坦部进针，向玻璃体腔注射康柏西普眼用注射液(成都康弘生物科技有限公司)0.5 mg/0.05 mL。所有注射均使用1 mL注射器，30 G针头。所有患者均注射1次成功。患者均手术顺利，术中未发生并发症。术后用妥布霉素滴眼液滴眼，4次/d，连用3 d。

1.3 术后随访 术后1周、2周、4周、3个月、6个月复查。每次复查均对患者进行BCVA、眼压、裂隙灯及间接检眼镜检查。首次注射后、1周、2周、4周、3个月、6个月对所有患者进行OCT检查，OCT检查要求复查同一经线视网膜厚度。

1.4 疗效判定标准 视力疗效判定：依据张惠蓉[7]的标准进行视力疗效判定：≥0.1者，以视力提高或减退≥2行为视力增进或下降，不足2行为不变；<0.1者，以视力每增减≥0.02为视力增进或下降，否则为无变化。

1.5 统计学处理 应用SPSS 16．0统计学软件对数据进行统计学处理。患者治疗前和治疗后2周、4周、3个月、6个月视力及CMT变化比较，计量资料用均数±标准差表示，两两比较采用t检验，计数资料采用χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

33 例(33眼)患者, 其中注射 1 次14眼，注射2 次 10眼，注射 3 次 9眼，注射4次1眼。术后随访时间为第1次药物注射后6个月。

2.1 视力 所有患者视力在第1次注射术后1周均有提高，术后2周视力稳定，近4周部分患者视力有所下降。根据患者OCT结果予以再次注射，以第1次注射前视力及CMT值为基线标准，在术后6个月的末次随访时，33眼中21眼(63.63%)视力提高，12眼视力下降。术后1周、2周、4周、3个月、6个月的视力和基线比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.2 CMT 初始CMT为(633±370) μm,第1次注射术后2周为(288±229) μm，4周为(277±256) μm，与术前相比CMT值均有所下降，术后2周与4周比较，CMT值有所升高，经t检验，差异有统计学意义(P<0.05)。第2次注射术前CMT为(342±318) μm，与术后2周(288±250) μm、4周(260±217) μm比较，CMT值术后均有所下降，术后4周与2周比较，CMT值有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)。第3次注射术前为(226±101) μm，与术后2周(124±102) μm、4周(113±90) μm比较，CMT值术后均有所下降，术后4周与2周比较，CMT值有所下降，差异有统计学意义(P<0.05)(表1)。33眼术后3个月CMT为(133±115) μm，与基线(633±370) μm比较下降，差异有统计学意义。33眼术后6个月CMT为(218±94) μm，与基线比较下降，差异有统计学意义。

表1 康柏西普注射后与注射前CMT值(μm)

所有患眼均未出现白内障、感染性眼内炎、视网膜脱离、脉络膜脱离、色素上皮撕裂等并发症，均未出现心、脑血管方面的全身不良反应。其中1例病程中发生RVO继发性青光眼，予以玻璃体腔注射康柏西普联合青光眼阀植入术治疗。

3 讨论

RVO是临床上常见的眼底血管性疾病，其发生黄斑水肿的概率高达46．4%，而黄斑水肿是RVO致视力下降的首要原因[8]。传统治疗黄斑水肿的方法为黄斑格栅样光凝、玻璃体切除联合内界膜剥除术、玻璃体腔注射曲安奈德等，但这些方法均不同程度存在提高中心视力的疗效不明确、损伤视网膜外层、伤及玻璃膜、并发症较多等问题。静脉阻塞时静脉压及血管通透性增加，组织间液在黄斑附近的视网膜内或视网膜下积聚，形成黄斑水肿，同时由于毛细血管无灌注和组织缺血、缺氧、炎症等促使VEGF释放[9]。VEGF作用于血管内皮细胞,促使血管内皮细胞有丝分裂及增生，增加血管通透性，促进间质细胞进一步形成成熟的血管基质，生成新生血管[10]。临床及动物实验均发现RVO患者的VEGF含量增加。抗VEGF类药物在黄斑水肿治疗上开辟了新纪元。

康柏西普，作用机制同外源性VEGF受体，与机体内VEGF受体竞争性结合VEGF，引起受体构相改变，激活受体胞内端酪氨酸激酶，抑制新生血管形成，减少视网膜非灌注区和视网膜血管渗漏，达到减轻黄斑水肿的目的[4]。

本组临床回顾性分析结果显示，在所有接受玻璃体腔注射康柏西普的患者中，单次注药术后1周视力均有不同程度提高，术后4周矫正视力达到最佳，CMT显著下降；术后6个月部分患者黄斑区厚度增加，视力下降。通过本次研究得出，玻璃体腔注射康柏西普能提高视力，减轻黄斑区水肿程度，抗VEGF药物短期内均有很好的治疗效果。但本组临床观察时间较短，病例数相对有限，患者依从性较差，所用视力表为对数视力表，术后疗效、反复多次治疗、与其他方法联合进行治疗、长期疗效及药物不良反应，术后并发症等问题，有待大样本进一步研究。近年来VEGF、血小板衍生生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)、色素上皮衍生因子(pigment epithelium-derived factor， PEDF)及炎症相关因子之间相互作用的研究，为新生血管性疾病发病机制的研究提供了新的思路[11]。在治疗新生血管性疾病中，多靶点新型药物的应用将会为RVO致黄斑水肿的治疗带来新的希望[12]。

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