岳晓妍，王浩宇，赖亚新

(中国医科大学附属第一医院，沈阳110001)

肾上腺皮质癌是一种发生于肾上腺皮质的罕见恶性肿瘤，在人群中的年发病率为0.7/100万～2.0/100万[1]。肾上腺皮质癌的恶性程度高、侵袭性强、易发生转移，患者预后较差。大部分患者生存时间为4～30个月，5年总体生存率为16%～47%，进展期患者5年生存率仅为5%～10%[2]。肾上腺皮质癌早期确诊率较低，约半数患者以转移症状为首发临床表现。目前，肾上腺皮质癌治疗方法有手术、化疗、放疗及分子靶向治疗。手术被认为是目前最有效的治疗方法，而对于无法手术或手术不能完全切除者可考虑化疗或放疗。近年来分子靶向治疗在肾上腺皮质癌治疗中显现出了巨大潜力。此外，射频消融、介入血管栓塞等治疗方法亦具有一定临床价值。本文结合文献就肾上腺皮质癌治疗方式研究进展作一综述。

1 手术治疗

手术是治疗肾上腺皮质癌最有效的方法，而肿瘤完全切除是目前惟一可能治愈肾上腺皮质癌的方法，尤其适用于尚未出现广泛转移者[3]。对于临床分期Ⅰ～Ⅲ期者，首选根治性手术，尽可能完整切除肿瘤，包括肿瘤周围脂肪组织、可疑肿瘤受侵区域及淋巴结。如邻近脏器受累应连同原发灶整块切除，以保证切缘阴性(R0切除)，这是影响患者预后的关键因素。而未完全切除(R1切除)患者预后一般较差，中位存活期不超过1年。对伴有远处转移的临床分期Ⅳ期患者，如果手术能完全切除原发灶和转移灶，应尽量行R0切除，这对延长患者生存时间具有重要意义。然而即使能保证肿瘤R0切除，仍有约50%患者会出现复发。复发可发生在术后任何时间，主要集中于在术后2年内。对于复发患者可考虑二次手术，但如果不能完全切除复发灶，患者不能额外获益[4]。

肾上腺皮质癌的手术方式包括开放性肾上腺切除术和腹腔镜肾上腺切除术。目前大多数学者推荐开放性肾上腺皮质癌切除为标准手术方式，术中视野暴露充分，便于完全切除。近年随着腹腔镜技术迅速发展，腹腔镜手术已成为肾上腺皮质癌一种新的微创治疗手段。与传统开放性手术相比，腹腔镜手术创伤小、术后并发症少、患者恢复快，但其在肾上腺皮质癌治疗中的应用存在争议。有研究认为，与开放性手术相比，行腹腔镜手术的肾上腺皮质癌患者术后局部复发率更高或局部复发更早，其无瘤生存期并未见明显缩短[4,5]。但也有学者认为行腹腔镜手术的肾上腺皮质癌患者临床疗效并不亚于行开放性手术者。如Fossa等[6]研究发现，肾上腺皮质癌行腹腔镜手术者同样可以达到与开放性手术一样的完全切除，二者复发率并无明显统计学差异，而且行腹腔镜手术者较行开放性手术者短期获益更佳、远期获益相近。有研究还发现，对肿瘤直径小于10 cm的肾上腺皮质癌患者行开放性手术和腹腔镜手术在无瘤生存率和总体生存率方面并无明显统计学差异[7]。

2 化学治疗

晚期或有全身复发的肾上腺皮质癌患者主要采用药物治疗,米托坦是目前最常用的、治疗效果最佳的药物。对不能耐受高剂量米托坦者需加用细胞毒性药物，但总体疗效有限。

2.1 米托坦 米托坦是一种双对氯苯基三氯乙烷类似物，1948年其被发现还具有抗肾上腺素能作用[3]，1959年被首次用于无法手术或广泛转移的肾上腺皮质癌患者[8]。米托坦是目前FDA惟一批准可用于治疗任何临床分期肾上腺皮质癌的药物[4]。米托坦发挥抗肾上腺素能作用的药理机制目前尚未完全被阐明，普遍认为其机制与诱导肾上腺皮质的束状带和网状带细胞变性、坏死有关。有研究发现，米托坦可诱导狗肾上腺细胞坏死，并伴随周围炎症细胞浸润；米托坦可被肾上腺细胞吸收并进一步代谢，其代谢产物与线粒体蛋白以共价键方式结合，进而抑制线粒体呼吸[3]。另外，米托坦的代谢产物可抑制肾上腺皮质激素合成过程中多种关键酶，如CYP11A1、CYP11B1，发挥抗肾上腺素能作用。米托坦的抗肿瘤作用与血浆药物浓度有关。有研究显示，在体内米托坦血药浓度超过14 mg/L才能起到治疗作用，20 mg/L是推荐治疗剂量上限。超过治疗剂量上限可出现胃肠系统或神经系统等不良反应，主要表现为恶心呕吐、腹泻、共济失调、健忘、头痛等[9]。米托坦在人体内半衰期个体差异很大，临床上应尽快使米托坦治疗剂量达到有效血药浓度。米托坦是人体内药物代谢高效酶CYP-3A4的强效诱导剂，如果使用CYP-3A4抑制剂，可抑制肝脏对米托坦的代谢，延长米托坦在体内的作用时间，从而减少米托坦的毒副作用并提高患者耐受力[10]。临床研究证实，米托坦能使部分肾上腺皮质癌患者病情缓解或稳定，总体有效率达26.01%[3]。

米托坦不仅适用于无法手术或广泛转移的肾上腺皮质癌患者，对行手术治疗的肾上腺皮质癌患者术后辅以米托坦化疗，可明显延长无复发生存期。Tang等[11]荟萃分析发现，肾上腺皮质癌术后应用米托坦辅助化疗能明显提高患者无复发生存期和总体生存率。Megerle等[12]报道，进展期肾上腺皮质癌患者应用米托坦单药治疗，约20%的患者可获得较长时间病情控制，尤其是肿瘤低负荷患者。

2.2 细胞毒性药物 早在1970年就有学者采用细胞毒性药物单药治疗进展期或转移性肾上腺皮质癌，但其应答率只有10%～20%[3]。目前临床已从最初的单药治疗过渡到联合治疗。对于肿瘤增长迅速或难以耐受高剂量米托坦的肾上腺皮质癌患者，可考虑采用米托坦与细胞毒性药物的联合方案，如EDP-M(依托泊苷+多柔比星+顺铂+米托坦)和SZ-M方案(链脲霉素+米托坦)，其中EDP-M方案被认为是肾上腺皮质癌的标准化疗方案[4]。有研究对上述两种方案疗效对比发现，EDP-M方案治疗肾上腺皮质癌患者的有效率和无疾病进展生存期均明显高于SZ-M方案治疗，但这两种方案治疗后患者总体生存率并无明显统计学差异[13]。近年一项国际多中心研究[14]对145例进展期肾上腺皮质癌患者给予以吉西他滨为基础的治疗，其中132例患者同时给予卡培他滨，患者总体耐受性较好，中位无进展生存期为12周。尽管该方案作用有限，但因为缺乏更多有效的替代疗法，故该方案仍为进展期肾上腺皮质癌的重要化疗方案。Urup等[15]对19例进展期肾上腺皮质癌患者采用多西紫杉醇联合顺铂治疗，中位无进展生存期为3个月，总体有效率为21%，并不优于既往报道的其他方案的结果。上述化疗方案可能有一定疗效，但仍需更多临床研究加以证实。

3 放射治疗

放射治疗是治疗恶性肿瘤的一种有效手段，但其对肾上腺皮质癌的疗效欠佳[3]。有研究回顾了1979～2013年诊治的391例肾上腺皮质癌患者，其中40%患者接受米托坦治疗、21%患者接受放射治疗，将米托坦和放射治疗同时纳入Cox回归模型分析发现，药物治疗或放射治疗均能提高患者无复发生存率；而如将米托坦和放射治疗分别纳入Cox回归模型分析发现，只有米托坦治疗能提高患者无复发生存率[16]。近年有研究发现，放射治疗对肾上腺皮质癌有一定疗效，但其敏感性仅42%[4]。因此，对于无法手术切除或术后复发的肾上腺皮质癌患者可考虑放射治疗。

4 分子靶向治疗

靶向药物以其高效、高选择性的特点，长期以来受到学界的广泛关注。目前，随着对肾上腺皮质癌发病分子机制的深入理解，针对发病过程中的多个环节，已经开发出一系列可以抑制肾上腺皮质癌进展，甚至杀灭肿瘤细胞的靶向药物。

4.1 胰岛素样生长因子1受体抑制剂 胰岛素样生长因子2是肾上腺皮质癌患者表达程度较高的基因，其主要通过磷酸化胰岛素样生长因子1受体激活下游信号转导通路，进而促进肾上腺皮质癌细胞的生长、增殖。胰岛素样生长因子1受体抑制剂主要包括抗体类和酪氨酸激酶抑制剂类。目前，有30余种胰岛素样生长因子1受体抑制剂正在进行临床试验，但总体效果欠佳，仅部分患者能从中获益[4]。

4.2 酪氨酸激酶受体抑制剂 研究发现，肾上腺皮质癌组织酪氨酸激酶受体高表达，提示酪氨酸受体可能是肾上腺皮质癌靶向治疗的靶点。酪氨酸激酶受体抑制剂主要包括表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)抑制剂、血管内皮生长因子受体抑制剂以及血小板源性生长因子受体抑制剂，但目前其治疗肾上腺皮质癌多仅有理论上的可行性，临床治疗效果欠佳，尚不能显著改善患者预后[4]。

EGFR在肾上腺皮质癌中高表达[17]，也是首个行肾上腺皮质癌临床试验的分子靶点，其靶向抑制剂主要包括吉非替尼和埃罗替尼。但临床研究中无论吉非替尼、埃罗替尼，亦或是埃罗替尼和吉西他滨联合治疗，均不能显著改善患者预后。FGFR亦在肾上腺皮质癌组织中高表达[4]，儿童患者尤甚。多韦替尼是其非选择性抑制剂。对部分不能手术切除的肾上腺皮质癌患者，经多韦替尼治疗后，患者病情可得到缓解，约1/4患者病情能稳定半年以上。血管内皮生长因子受体是肿瘤生长和转移过程中血管新生的基础[18]，因而其靶向抑制剂在理论上可以抗血管生成，进而治疗肾上腺皮质癌。其靶向药物主要有贝伐单抗、伊马替尼、索拉非尼、舒尼替尼等。在这些以血管内皮生长因子为靶点的小分子药物中，仅舒尼替尼具有一定抗肿瘤作用。血小板源性生长因子受体在多种肾上腺皮质癌组织中高表达[19]，其与相应配体结合，可参与对细胞增殖和分化的调控。伊马替尼是其最主要的靶向抑制剂，但伊马替尼对肾上腺皮质癌的治疗效果存在争议。既往一项Ⅱ期临床试验中，7例肾上腺皮质癌患者接受了伊马替尼与达卡巴嗪、卡培他滨的联合方案后，其中2例患者病情不同程度缓解。但也有研究发现，转移性肾上腺皮质癌患者在接受伊马替尼治疗并未出现临床缓解。

4.3 mTOR抑制剂 mTOR是一种蛋白激酶，是胰岛素样生长因子1受体及其他酪氨酸激酶受体的下游信号节点[20]。研究证实，在细胞生长和增殖的调节过程中，胰岛素样生长因子1受体-PI3K-Akt-mTOR通路可被激活，故理论上联合使用mTOR抑制剂和胰岛素样生长因子1受体抑制剂可能使肾上腺皮质癌患者受益。

4.4 类固醇生长因子1反向激动剂 在肾上腺皮质癌组织中类固醇生长因子1过表达较常见。一项纳入391例肾上腺皮质癌患者的回顾性研究发现，类固醇激素水平与患者生存、预后呈负相关关系[3]。Doghman等[21]研究发现，类固醇生长因子1反向激动剂异喹啉在体外能抑制肾上腺皮质癌细胞增殖和类固醇产生。有学者还发现，通过抑制类固醇合成的关键酶——乙酰辅酶A乙酰转移酶1(ACAT1)，可改善肾上腺皮质癌患者预后。但相关靶向药物的Ⅰ期临床试验尚处于患者招募阶段，其效果值得期待。

4.5 Wnt/β-珠联蛋白通路相关抑制剂 研究证实，Wnt/β-珠联蛋白通路广泛参与肾上腺皮质癌的发生、发展[4]。理论上抑制Wnt/β-珠联蛋白通路可限制肾上腺皮质癌细胞的生长，甚至诱导其凋亡。但目前缺乏充分证据证实。

4.6 过氧化物酶体增殖物激活受体γ拮抗剂 过氧化物酶体增殖物激活受体γ是一种广泛存在的核转录因子，在正常肾上腺和肾上腺肿瘤组织中均有表达，其配体是噻唑烷二酮。研究证实，噻唑烷可明显抑制肾上腺皮质癌细胞增殖，胰岛素样生长因子1介导Akt和ERK1/2磷酸化过程，可被噻唑烷二酮类药物罗格列酮部分抑制，进而抑制肾上腺皮质癌细胞增殖[22]。

4.7 选择性雌激素调节剂 与正常肾上腺皮质组织相比，肾上腺皮质癌细胞中芳香化酶和雌激素受体(ER)表达显著上调，而前者是雄激素向雌激素转化过程中的关键酶。有研究发现，无论ERα和ERβ过表达或激活，均能促进肾上腺皮质癌细胞增殖能力[23]。因此推测肾上腺皮质癌发生、发展可能与雌激素作用异常有关；靶向调节雌激素及其受体的表达可能是肾上腺皮质癌的治疗选择。

4.8 1α-25(OH)2D3既往在不同细胞株中均观察到1α-25(OH)2D3可显著抑制肿瘤细胞增殖和侵袭，限制肿瘤血管生成[24]。但目前相关研究仅停留在实验室阶段，对临床指导意义有限。

5 其他疗法

5.1 射频消融 Pacella等[25]研究发现，对4例伴有肝转移的肾上腺皮质癌患者进行射频消融治疗，无论是原发灶还是肝脏转移灶均明显缩小，经过长达48个月随访，其中2例患者死亡、2例存活。但由于该研究纳入病例数太少，其疗效尚需更大规模的临床研究证实。

5.2 介入血管栓塞 Cazejust等[26]应用介入血管栓塞方法治疗29例肾上腺皮质癌肝转移患者，治疗后24例患者肝转移灶稳定或缩小。提示该方法对肾上腺皮质癌肝转移有一定疗效。但相关的研究太少，其结论尚需更多研究进一步证实。

5.3 放射性核素疗法 Hahner等[27]根据肾上腺皮质癌细胞可高特异性摄取碘美托咪酯的特点，采用131I-美托咪酯对11例晚期肾上腺皮质癌患者进行治疗，结果1例患者肿瘤体积缩小约50%并维持超过26个月,5例患者病情稳定，其中3例无进展存活期超过10个月。说明放射性核素疗法对肾上腺皮质癌具有一定疗效。但相关的研究太少，其结论尚需更多研究进一步证实。

综上所述，肾上腺皮质癌恶性程度高，预后不良，治疗难度大。手术治疗是目前最有效的治疗方法，对于无法手术或手术不能完全切除者可考虑化疗或放疗。近年随着分子靶向治疗研究深入，其在治疗肾上腺皮质癌中显现出了巨大潜力。此外，射频消融、介入血管栓塞、放射性核素疗法等亦可能具有一定疗效。