王冬艳，华 欣，张志峰，叶记林，季 琰

1　免疫检查点抑制药现状

1.1免疫检查点在抗肿瘤免疫中的研究现状 当肿瘤发生肿瘤特异性抗原的共刺激信号通过表面受体CD28和其他共刺激分子的表达，并迁移到肿瘤相关抗原的网站，从而表达检查点受体，这些免疫检查点是免疫调节过程中的免疫抑制信号，会导致免疫抑制性肿瘤微环境形成，使肿瘤细胞得以逃避机体免疫监视和杀伤［1］。

在机体有效的抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体 （T cell receptor，TCR）介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号精细调节T细胞反应的强度和质量，这些抑制信号即为免疫检查点。目前研究最为透彻的免疫检查点有：细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白 4（T-lymphocyte antigen-4，CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death-1，PD-1）、淋巴细胞活化基因-3（Lymphocyteactivation gene-3，LAG-3/CD223）、T细胞活化的V结构域免疫球蛋白抑制药（V-domain Ig-containing suppressor of T-cell activation，VISTA）、T细胞免疫球蛋白和黏蛋白-3（T-cell immunoglobulin and mucin-3，TIM-3）等位点。其中，目前研究中效果最显著的是CTLA-4以及PD-1两类免疫检查点。免疫检查点抑制药能重新激活抗肿瘤免疫从而促进肿瘤消退。

1.2第一代免疫检查点CTLA-4受体及其抑制药之前对于免疫检查点抑制药的研究首要目标放在抑制CTLA-4上，CTLA-4通路主要在免疫系统活化的早期发挥作用，在体外研究的基础上，抗CTLA-4抗体的抗肿瘤作用也在多种动物模型中得到证实，如恶性黑色素瘤、乳腺癌、前列腺癌、淋巴瘤和大肠癌等。目前在美国可用的和正进行进一步研究的CTLA-4免疫检点抑制药包括Ipilimumab和Tremulimumab，其中美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已经批准应用的是Ipilimumab［2］。……