张俊珂+李晓天

摘 要 西地那非（sildenafil，Sil）是一种特异性环磷酸鸟苷（cGMP）磷酸二酯酶5型（PDE5）的选择性抑制剂，最早被批准用与治疗阴茎勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）。临床应用表明西地那非不仅在治疗勃起功能障碍方面具有良好的安全性、耐受性、有效性，而且有保护心、肺的作用，能使体力活动能力增强，呼吸困难减轻，缺氧的耐受力增加，肺动脉压降低等，从而激发了研究工作者对西地那非非ED作用的研究热情，使抗非ED的药理作用和临床应用成为当前的研究热点。本文综述了西地那非的临床应用现状。

关键词 西地那非 临床应用 勃起功能障碍 肺动脉高压

中图分类号：R979.9 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2018）03-0042-03

Clinical application status of sildenafil

ZHANG Junke1，2*， LI Xiaotian1**

（1. School of Pharmaceutics Sciences， Zhengzhou University， Zhengzhou 450001， China；

2. Department of Pharmacy， the First Hospital affiliated to Zhengzhou University， Zhengzhou 450052， China）

ABSTRACT Sildenafil is a specific and selective inhibitor of phosphodiesterase type 5 （PDE5）， which was approved for treatment of erectile dysfunction （ED） at the earlies. Its clinical application has confirmed that the use of sildenafil for erectile dysfunction is safe， tolerable and effective. Meanwhile， it has been shown that sildenafil is effective in enhancing exercise capacity， improving expiratory dyspnea and pulmonary arterial hypertension （PAH）. It has become a hotspot to study the pharmacological action and clinical application of sildenafil for other functions beyond erectile dysfunction. This paper reviews the current status of clinical application of sildenafil.

KEY WORDS sildenafil； clinical application； erectile dysfunction； pulmonary arterial hypertension

西地那非（sildenafil）最早由辉瑞制药公司研发用于治疗心绞痛，因其可促使阴茎勃起，1998年被批准用于治疗男性勃起功能障碍（erectile dysfunction，ED）。西地那非是一种对环磷酸鸟苷（cGMP）特异的5型磷酸二酯酶（PDE5）选择性抑制剂。阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中阴茎海绵体内一氧化氮（NO）的释放，从而激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷（cGMP）水平增高，使海绵体内平滑肌松弛，血液充盈。

NO的作用几乎遍布机体各个系统，NO不仅来源于血管内皮细胞，亦来源于血管外膜的神经和支气管上皮细胞。来自内皮细胞以外的NO通过旁泌通讯的网络结构机制产生cGMP，对其邻近组织细胞介导非内皮依赖性的平滑肌舒张。因此，cGMP在调控机体生理功能和逆转病理生理机制方面起着重要作用。例如神经元细胞利用NO调节邻近神经元细胞的递质释放，并可调节脑血流量使之与神经元活性相匹配；同样的，支气管上皮和内皮细胞则利用NO使通气与血流灌注相平衡；肾脏的致密斑上皮细胞释放NO以扩大入球小动脉，从而增加肾小球滤过[1]。因此Sil通过提高cGMP水平可影响脑、心、肺、泌尿生殖等器官的功能。

西地那非上市以后，在治疗ED的广泛临床应用中，不仅验证了对ED患者安全且有效，而且发现西地那非有保护心、肺的作用，能使患者增强体力活动能力，减轻呼吸困难.增加缺氧的耐受力及降低肺动脉压等征象。使得西地那非抗非ED的药理作用和临床应用成为当前的研究热点。

1 临床应用

1.1 勃起功能障碍

Sil上市后不久，临床研究报告即肯定其对ED的治疗是安全且有效的这一结论，随后又经全球范围多中心循证医学研究加以验证。研究还表明，Sil抗ED作用具有广泛的适应证[2]。无论患者年龄、种族、体重指数以及ED严重程度、时间长短和病因如何，均可应用。包括多种伴发疾病的患者，如糖尿病、缺血性心脏病、周围血管疾病、高血压、抑郁症、肾病、根治性前列腺切除术后等。

Sommer等[3]根据随机临床试验发现，针对轻中度的ED患者，每晚服用Sil 50 mg，相对于按需服用Sil 50 mg或100 mg的患者连续治疗12个月，随后接受1个月和6个月没有治疗的洗脱期，再接受评估，前者逆转ED的效果更优。国内的類似研究也表明，ED患者长期每日小剂量服用Sil可明显改善阴茎血流及阴茎上皮功能，且没有明显的并发症[4-5]。endprint

McMurray等[6]对长期使用Sil治疗ED的满意度进行了研究，结果显示：服用1年的满意度为98.1%，2年为96.6%，3年为94.8%，4年为96.3%；国内张凯等[7]对Sil的临床应用作了10年回顾综述，认为该药安全有效，耐受性好。

1.2 肺动脉高压

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种进展性疾病，以肺血管阻力进行性升高为特点，最终导致右室扩张，引起心力衰竭，甚至死亡。2005年Sil被美国食品与药物管理局（FDA）批准用于PAH治疗，且作为WHO肺动脉高压功能分级Ⅱ/Ⅲ级患者的一线治疗。

张成等[8]进行的一项前瞻性、开放性、多中心临床研究表明每次口服Sil 25 mg，3次/d，连续服用12周可以明显提高肺动脉高压患者的活动耐量，改善心功能分级和血流动力学指标，显著降低肺动脉平均压和肺血管阻力，提高了心输出量。患者耐受性良好，无明显的毒副作用。

为进一步了解中国肺动脉高压患者口服Sil的长期疗效和安全性，张颖等[9]进行了为期1年对照性研究。结果显示口服Sil治疗PAH 3个月后，其6 min步行实验（6MWD）、WHO肺动脉高压患者功能分级（WHO-FC）、Borg呼吸困难指数、超声心动图（UCG）测定的肺动脉收缩压（SPAP）均较基线明显改善，服药1年后各项指标的改善较3～6个月有所下降，但仍较基线有明显改善，仅UCG测定的SPAP较基线改善不明显，甚至有些已回落至基线水平。在治疗1年过程中，不良事件经停药观察后均自行缓解，未出现严重不良反应，说明了长期口服Sil的安全性。

对于儿童PAH患者，FDA 2012年8月30日发布的信息显示：接受高剂量Sil治疗的儿童死亡风险高于接受低剂量治疗儿童；低剂量Sil不能有效改善运动能力。与治疗获益相比，某些情况下儿童接受Sil治疗的风险是可以接受的。国内针对新生儿PAH患者使用Sil治疗的研究表明，观察组患儿的治疗效果及各项指标均优于对照组，并有一定的剂量依赖性，但由于临床上应用较晚，且无大样本的临床研究，其对新生儿的不良反应、对生殖系统影响及给药次数和剂量均有待进一步研究[10-13]。

1.3 女性不孕症

丘彦等[14]通过观察枸橼酸西地那非对不孕妇女子宫和卵巢动脉血流的影响，发现Sil能改善子宫和卵巢的供血，有利于内膜的发育，提高人工授精的成功率。

曾祥生等[15]通过Sil对子宫内膜过薄不孕症患者子宫内膜厚度及受孕率的影响研究，发现Sil在不影响体内激素水平和周期性变化的情况下扩张子宫内膜血管，使子宫内膜血流量增加，子宫内膜增厚，提高了妊娠成功率，同时降低了子宫内膜过薄的不孕患者的流产率。

1.4 女性性功能障碍

Caruso等[16]选择了53例22～28岁的女性性功能障碍（FED）志愿者，在为期3个月的双盲对照实验中，分别给予Sil 25 mg、50 mg或安慰剂，每周用药次数分别为2.8±0.8，2.7±1.3，2.8±1.6，51例完成了实验，结果表明，在改善FED方面，两个剂量组间无明显差别，而与对照组相比，在性唤醒和高潮2个指标上差异有极显著性（P<0.001），在性联想、性活动和快感3个指标上差异有显著性（P<0.05）。

施耀芳等[17]通过对Sil治疗2型糖尿病育龄女性患者性功能障碍的效果观察到了类似的结果，观察组患者在性欲、性唤起、性高潮、满意度这四个维度以及总体满意度方面均明显优于对照组。

1.5 男性早泄

在治疗ED的过程中发现Sil对ED伴发的早泄也有一定的治疗效果。吴赵兴等[18]通过小剂量口服Sil联合心理-行为疗法治疗早泄的疗效观察发现，每日口服25 mg Sil，连续治疗8周后，观察组患者的平均阴道内射精潜伏期（IELT）的延长时间明显长于对照组，提示小剂量口服Sil治疗早泄效果确切，可明显提高夫妻双方性生活满意度。龚志勇等[19]研究发现口服Sil对继发性早泄的有效率明显高于原发性早泄（90.9% vs 33.8%），提示继发性早泄可能与患者勃起功能减退有关。另有研究者采用Sil联合5-羟色胺再摄取抑制剂（帕罗西汀、舍曲林等）或a1受体阻滞剂（坦洛新、可多华等）治疗早泄，也取得了不错的疗效。

1.6 良性前列腺增生所致下尿路症状

良性前列腺增生症（BPH）和ED是和男性老龄化密切相关的最常见的两种疾病。相关研究发现，BPH的发生与患者性功能减退密切相关，体外实验表明，磷酸二酯酶5抑制剂可抑制前列腺间质细胞的增生，并可使前列腺、膀胱、尿道等平滑肌细胞松弛，有效改善下尿路症状（LUTS）[20]。

周海军等[21]通过对Sil联合坦索罗辛治疗LUTS/ BPH进行对比研究，治療组每日给予Sil 25 mg，坦索罗辛0.2 mg，每日两次；对照组给予坦索罗辛0.2 mg，每日两次。结果显示，治疗组的国际前列腺症状评分（IPSS）、生活质量（QOL）和勃起功能国际问卷（IIEF-5）均明显优于对照组（P<0.05）。表明Sil不但有治疗BPH所致的LUTS作用，还可改善患者伴发的ED症状，明显提高生活质量。这一结果同McVary等[22]对西地那非、他达拉非等进行的研究类似。

1.7 其他相关病

Sil对其他相关疾病的治疗研究还包括间质性膀胱炎（IC），特发性肺间质纤维化（IPF），早产儿支气管肺发育不良（BPD），高原病（MS）等。虽然到目前为止报道的病例还不多，研究的时间还不够长，但当前的结果预示着Sil对这些疾病亦有良好的治疗效果。

1.8 不良反应

从所有不良事件的严重程度来看，绝大多数为轻度，均为一过性，不需要治疗和特殊处理，也不影响继续用药。西地那非最常见的不良反应有头痛、消化不良、面红、鼻衄、直立性低血压、勃起增加等[23]。endprint

2 展望

通过对Sil作用机制进行研究发现，Sil通过增强NO-cGMP途径发挥药理活性。NO与血管平滑肌上的受体结合后，激活细胞内鸟苷酸环化酶，使三磷酸鸟苷（GTP）变为cGMP，cGMP进一步激活蛋白激酶G（PKG）和蛋白激酶A（PKA），活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，导致动脉血管扩张等生理变化。而PDE可通过水解cGMP阻断NO-cGMP途径，Sil4通过抑制PDE活性保持cGMP长久高表达状态[24]，这也预示着Sil可作用于多种组织和器官，产生不同的药理药效。

Sil首先是作为治疗男性勃起功能障碍的药物进入临床，2005年又被FDA批准用于肺动脉高压的治疗，从而掀起了Sil对其他相关疾病治疗的研究热潮。在生殖、呼吸系统和心血管领域取得了显著成绩。但是由于目前对于个体化剂量、疗程、安全性等问题尚缺乏多中心，大样本的研究，Sil对于其他疾病的治疗效果还有待进一步探究。

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