刘 冬，林智峰，鲁德玕

(1.石河子大学医学院第一附属医院呼吸一科，新疆 石河子 832008；2山东千佛山医院呼吸科，山东 济南 250014)

慢性阻塞性肺疾病 ( chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是具有气流受限为特征的慢性气道疾病、常合并肺气肿。与吸烟产生的烟雾颗粒或其他原因产生的有害气体相关，上述可导致肺泡和(或)气道的异常反应，其本质是气道的炎性反应改变[1]。慢性阻塞性肺疾病可因各种原因出现呼吸道症状恶化，同时可伴随重要的慢性疾病。从而导致患者整体病情及生活质量的降低。其上述特点使得医务人员需寻找多种方法去评估该疾病的严重程度及治疗效果。因此寻找一种简单、无创及受主观因素影响较小的评估慢性阻塞性肺疾病严重程度及治疗的方法十分必要。ATS/ERS因FENO是一种无创伤、简易的测定方式，将其首推作为评价气道炎性反应程度的客观指标[2]，目前在支气管哮喘中应用比较成熟[3]，但在COPD中的应用研究尚在探索中。本研究通过探讨COPD患者急性加重治疗前后，即急性加重期与稳定期FENO变化及与肺功能关系，同时绘制ROC曲线，找到COPD急性加重患者治疗有效的FENO最佳界值，进而寻找到一种客观、简易的反应COPD患者病情严重程度及治疗效果的指标。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：选取2016年11月～2017年6月在本院诊治的COPD急性加重期患者81例为研究对象，作为病例组，均符合2016中华医学会呼吸病学分会制定的《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》中的诊断标准。以上COPD急性加重患者都给予抗感染、解痉、化痰对症处理14 d，其咳嗽、气喘、咯痰等症状缓解明显后即为COPD稳定期，再次完成患者肺功能、FENO。排除标准：①除外呼吸系统的其他系统存在感染；②存在因自身免疫系统异常导致的疾病：如风湿、狼疮等；③因自身原因正在使用免疫抑制剂；④肺结核、肺癌、支扩等与慢性阻塞性肺疾病相似的疾病；⑤有较为明显的心血管疾病、腹部疾病、各系统的肿瘤等(慢性阻塞性肺疾病疾病继发的除外)；同时将在我院行健康体检的78例无系统疾病的志愿者作为对照组。

1.2方法

1.2.1FeNO检测：采用瑞典( Nioxmino，Aero-cine AB Solna)行FeNO测定。测定要求:①4 h之内不能食用含硝酸盐的食物、比如韭菜、咖啡、酒等；②1 h内不能做剧烈运动；③不能主动或被动抽烟。嘱患者尽量排空肺内空气，然后嘴唇包紧一次性过滤器，均匀吸气大约5 s，之后嘱患者平稳的将肺内气体呼出，呼气时间为10 s，大概90 s后可读取数值。

1.2.2FEV1%测定方法：采用美国麦加菲肺功能检测系统ELITE DL进行测定。

1.2.3ROC曲线的绘制：将真阳性率(灵敏度)作为纵坐标，假阳性率(1-特异度)作为纵坐标的方法进行绘图：以COPD急性加重患者治疗后FEV1绝对值增加≥200 ml，且FEV1%增加≥12%视为治疗效果良好的标准，依据不相同的FENO界值所对应的AECOPD患者治疗有效的敏感度和特异度绘制出ROC曲线。

2 结果

2.1患者一般情况：2016年11月～2017年6月在本院诊治符合入组条件的AECOPD患者81例作为病例组，经比较，与健康对照组在一般资料方面差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

组别年龄(岁)性别(男/女)身高(cm)体重(kg)病例组731±585①50/31①16431±726①6495±1110①对照组686±73638/4016029±7906567±1189

注：与对照组比较，①P>0.05

2.2FENO值及肺功能分析：急性加重期FENO水平显著高于稳定期，急性加重期FEV1%著低于稳定期，急性加重期与稳定期FENO显著高于健康对照组，急性加重期与稳定期FEV1%均显著低于健康对照组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2。

2.3ROC曲线分析结果：ROC曲线下面积为0.770，FENO理想截断点为26.15 ppb，以FENO>26.15 ppb为标准判断COPD急性加重患者治疗有效的敏感度为77.8%，特异度为70.4%，95%CI为0.680～0.860。详见图1。

分组FENO(ppb)FEV1%COPD急性加重期2472±1476①②5295±984①②COPD稳定期1724±1429①5838±948①对照组1385±5578110±575

注：与对照组比较，①P<0.05；与COPD稳定期比较，②P<0.05

图1 ROC曲线

2.4住院AECOPD患者FENO值<26.15 ppb组与FENO值>26.15 ppb组住院天数比较：FENO值<26.15 ppb组住院天数明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

2.5AECOPD患者FENO值<26.15 ppb组与FENO值>26.15 ppb组治疗前后FEV1%比较：住院AECOPD患者FENO值<26.15 ppb组经治疗后FEV1%无明显改善，差异无统计学意义(P>0.05)；但FENO值>26.15 ppb组经治疗后FEV1%明显改善，差异有统计学(P<0.05)。见表4。

组别(ppb)住院天数(d)FENO值<2615105±12①FENO值>261580±16P值0038

注：与>26.15 ppb组比较，①P<0.05

组别(ppb)例数FEV1% 治疗前 治疗后 P值FENO<2615625261±9815555±9410061>005FENO值>2615195313±10086311±9450000<005

2.6相关关系分析:AECOPD患者及经治疗后达到稳定期FENO与FEV1%之间均无相关关系。见表5；COPD患者急性加重期到稳定期(治疗后)FENO改善值与急性加重期到稳定期FEV1%改善值之间存在正相关关系。见表6。

表5AECOPD患者治疗前后FENO与FEV1%的相关关系

时间FENO与FEV1%关系 R值 P值 治疗前00410719治疗后01430204

表6COPD急性加重患者治疗前后FENO差值与FEV1%差值的相关关系

项目FEV1%差值FENO差值R=0237P值0033

3 讨论

COPD是一种破坏性肺部疾病，常与吸烟产生的烟雾颗粒或其他原因产生的有害气体相关，上述可导致肺泡和(或)气道的异常反应，本质是气道的炎性反应改变，气道炎性反应的炎性反应程度通常与COPD病情的严重程度相关。因此如果医务人员能寻找一种简单、快速、经济的方法来评估COPD患者的气道炎性反应程度及评估COPD患者治疗效果，无疑会给COPD患者带来福音。

诱导痰、肺泡灌洗、支气管黏膜活检等是传统的测定气道炎性反应的方法。但这三种方法由于其有创性及过程复杂等原因，若广泛应用于临床必将受到限制。血液中的炎性反应标志物受全身各个因素引起仅能反应患者全身炎性反应情况，故上述方法在反应气道炎性反应方面存在一定局限性。FENO测定作为一种简易、快速、有效的无创气道炎性反应检测方法，其测定无论在儿童或成人都具高度重复性，被ATS/ERS首推作为检测气道炎性反应的方法[4]。

NO作为体内一种重要的生物分子,它是由一氧化氮合酶催化L-精氨酸而生成的。NO是气道重要的炎性反应标志物，往往认为它是反应气道嗜酸性炎性反应相关的重要指标，与哮喘密切关联[5]。而COPD患者中占主导成分的炎性反应细胞是中性粒细胞，但目前已有研究证实[6-7]:COPD患者中40%以上痰中嗜酸性粒细胞>3%：有10%～30%的COPD与哮喘重叠。国内陈建荣等的试验证明COPD急性加重期患者呼出气冷凝液NO测定值较缓解期和正常对照组明显升高[8]。但国外Delen FM等研究表明稳定期COPD的FENO较健康人无差异[9]。在本试验中COPD急性加重期患者FENO比稳定期显著升高，COPD稳定期患者FENO比对照组显著升高，研究结果与国内陈建荣研究一致，据此笔者可推测FENO水平的高低可以用来评估COPD病情严重程度。研究结果与Delen FM等的不一致可能由于入组的慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者之间存在差异引起，现有许多研究提示COPD患者中大约40%痰中嗜酸性粒细胞>3%，故入组COPD急性加重期组中这部分患者所占的比例不同就可能引起不同的结果。

本研究中，COPD急性加重期及经治疗到稳定期患者FENO值与FEV1%之间均无相关性，与目前研究结果相符。然而笔者发现COPD急性加重期到稳定期(即治疗后)FENO减低程度与急性加重期到稳定期FEV1%增加程度之间存在明显正相关关系，这与Malmberg的研究结果相符[10]。上述研究结果显示通过对COPD患者急性加重期及稳定期FENO值的监测，可以用来评价COPD急性加重期患者肺功能的改善情况及气道炎性反应的改变情况，从而客观评价COPD病情严重程度，这对于无法配合完成肺功能检查的患者或许会有更大的意义，值得进一步研究。

ROC曲线通过对连续变量设定多个不同的临界值，从而成为最佳的能显示敏感性和特异性的指标，是用图示的方法巧妙地将敏感性和特异性结合起来的一种曲线，ROC曲线下的面积可以兼顾到诊断指标的敏感性和特异性[11]。本研究显示FENO判断慢性阻塞性肺疾病急性加重期的曲线下面积为0.770,其诊断价值中等,本研究发现了一个有价值的“诊断截断点”：26.15 ppb，且本研究结果提示当FENO值>26.15 ppb，住院天数明显减少，且FEV1%明显改善，治疗明显有效，故推测当FENO值>26.15 ppb时可以预测COPD急性加重患者治疗有效，可进行积极临床干预。但是26.15 ppb这个最佳预测点较其他资料、文章报道的低[12-13]，造成这种结果的原因，笔者推断可能由于入住的COPD患者均为急性加重期，这些患者大部分都在长期使用糖皮质激素。

综上所述， 呼出气一氧化氮测定因其简易、无创伤、依从性好，适合于任何年龄，通过对其监测有助于提高临床医师对气道炎性反应严重程度的判断，进而有助于COPD患者的治疗，医务人员可以选取FENO值>26.15 ppb作为预测慢性阻塞性肺疾病急性加重期治疗有效的预测标准，指导临床进行早期干预，已达到使患者生存期延长的目的，为进一步验证其准确性，医务人员可通过扩大样本量、地域等方式进一步进行研究。

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