李小荣，郑旭辉，李新立

心力衰竭指由于心脏结构和（或）功能异常，引起静息或负荷时心输出量减少和（或）心腔内压力增高，从而导致的一种临床综合征[1，2]，是各种心血管疾病的严重和终末阶段，致残致死性高，严重威胁人类的健康。心力衰竭的治疗目标不仅仅是改善症状、提高生活质量，更重要的是拮抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）和交感神经系统，防止和延缓心肌重构的发展，从而降低心力衰竭的住院率和死亡率[1]。在心力衰竭的治疗中，药物治疗是基础。过去30余年来心力衰竭的药物治疗取得了较大的进展，伊伐布雷定、左西孟旦、重组人脑利钠肽、血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）等新型药物相继应用于临床，取得了较好的疗效并获得了各国指南的认可、推荐[2-4]。本文就ARNI在治疗心力衰竭中的作用机制、研究历程及展望进行阐述。

1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂的作用机制

沙库巴曲缬沙坦是首个ARNI类药物，也是其代表药物，它是血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）缬沙坦和脑啡肽酶抑制剂（NEPI）沙库巴曲两种成分以1:1摩尔比例结合而成的盐复合物，同时具有ARB和NEPI的作用，可以通过同时抑制血管紧张素受体和脑啡肽酶，起到利钠利尿、舒张血管以及预防和逆转心肌重构的作用（图1）[5]。

1.1 抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统

心力衰竭时心排血量降低，肾血流量随之减低，RAAS即被激活，血管紧张素Ⅱ和醛固酮分泌增加，从而导致全身水钠潴留，同时也启动了心肌细胞和组织的重塑，加速了心功能的恶化。血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和ARB抑制循环RAAS可达到扩张血管，抑制交感神经兴奋的作用，进而改善心力衰竭时的血流动力学、减轻淤血症状；而抑制心脏组织中RAAS，则可改善和延缓心室重构，延缓心力衰竭进展，降低心力衰竭远期死亡率，改善预后[6]。

1.2 抑制脑啡肽酶

利钠肽主要包括心房钠尿肽（ANP）、脑啡肽酶（NEP）和C型利钠肽（CNP）[7]。ANP主要存在于心房组织中；B型利钠肽（BNP）主要存在于脑组织、心房心室组织中，心肌肥厚时，心房和心室中表达增加。ANP和BNP可结合并激活利钠肽受体，使环磷酸鸟苷（cGMP）生成增多而发挥血管舒张、尿钠排泄和利尿的生理作用，另外还可抑制肾素的分泌和醛固酮的产生，减少心肌血管重构、细胞凋亡、心室肥厚和纤维化，减少肾脏纤维化，改善肾脏血流动力学[7，8]。心房及心室扩张、心室功能障碍和心力衰竭时ANP和BNP表达显著增加，作用于心脏、脉管系统、脑、肾脏和肾上腺等组织即可发挥相应作用[8]。重组人BNP具有扩张静脉和动脉（包括冠状动脉），促进钠排泄和利尿、抑制RAAS和交感神经系统等多重作用，静脉应用可改善血液动力学，我国指南推荐用于急性失代偿性心力衰竭[4]。

图1 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂作用机制示意图

NEP属于一种中性肽链内切酶，可降解包括ANP、BNP、CNP、缓激肽、血管紧张素Ⅰ和Ⅱ、内皮素-1在内的多种肽类[9]。阻断NEP则可防止内源性利钠肽的降解[10]。Sybertz等发现抑制NEP可升高ANP水平，并提高ANP促尿钠排泄和利尿的作用[11]。动物实验亦证明NEPI可引起利尿，并抑制醛固酮的激活[12]。NEPI可使利钠肽降解最小化，从而使利钠肽、缓激肽浓度升高而舒张血管，但同时也使得血管紧张素Ⅰ、Ⅱ和内皮素-1浓度升高[13]，二者作用相互抵消，故单独使用NEPI或对心力衰竭没有太大影响[14]。ARNI有ARB和NEPI的双重作用，可以同时抑制血管紧张素的不利作用，发挥利钠肽的有利作用。

2 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂用于心力衰竭治疗的研究历程

外源性重组人BNP用于急性失代偿性心力衰竭可改善呼吸困难，降低肺动脉楔压，但外源性重组人BNP多为静脉制剂。为增强内源性BNP作用，人们研发出抑制利钠肽分解的NEPI，但研究表明使用NEPI单药治疗或对心力衰竭几乎没有影响[14]。随后人们将药物研发转向双重抑制，即同时抑制RAAS及 NEP。

2000年，首个ACE-NEP抑制剂奥马曲拉在慢性心力衰竭患者的初步临床研究中显示出疗效。IMPRESS研究为前瞻性、随机、双盲的临床试验，共纳入573例充血性心力衰竭患者，受试者纽约心脏协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅳ级，左心室射血分数（LVEF）≤40%且目前接受ACEI治疗；所有患者随机接受赖诺普利（20 mg，n=284）和奥马曲拉（40 mg，n=289）治疗，随访24周。结果显示，奥马曲拉组心血管不良事件率低于赖诺普利组（7% vs 12%，P=0.04），奥马曲拉组死亡、因心力衰竭住院，或中断治疗等终点事件明显降低（P=0.035）[15]。

然而，2002年的OVERTURE研究显示，ACE-NEP抑制剂也可带来严重的安全性问题[16]。OVERTRUE研究是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入5 770例NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级心力衰竭患者，分别给予奥马曲拉40 mg（n=2 886）或依那普利10 mg bid（n=2 884）治疗，平均随访14.5个月。研究显示，两组间因心力衰竭死亡或住院的时间无明显差异（P=0.187），但奥马曲拉组出现严重血管性水肿（0.8% vs 0.5%），这可能与ACENEP抑制剂同时抑制NEP和ACE导致缓激肽水平升高相关。

鉴于ACE-NEP抑制剂的不良反应，人们推测，ARB不会抑制缓激肽的降解，若以一种ARB取代奥马曲拉中的ACEI是否可以降低血管性水肿的发生风险？2003年，诺华制药公司申请了第一种ARNI的专利。2006年，首个ARNI类药物沙库巴曲缬沙坦问世。2012年公布的PARAMOUNT研究[17]及其后续分析显示[18]，沙库巴曲缬沙坦在射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者中显示出获益。PARAMOUNT研究是一项随机、双盲、多中心、平行对照的试验，共纳入149例NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级的心力衰竭患者，受试者LVEF≥45%，N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）＞ 400 pg/ml；所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦 200 mg bid或缬沙坦160 mg bid进行治疗。随访36周后发现，沙库巴曲缬沙坦治疗后NT-proBNP水平、高敏肌钙蛋白T（hs-TnT）水平均有显著下降，而沙库巴曲缬沙坦组严重不良事件发生率较缬沙坦还低（15% vs 20%）。

同时，对于射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者，沙库巴曲缬沙坦亦能使其获益显著。PARADIGM-HF试验[19]是一项多中心、随机、双盲试验，共纳入8 442例NYHA心功能Ⅱ～Ⅳ级的BNP水平升高的HFrEF患者（LVEF≤40%），所有患者随机接受沙库巴曲缬沙坦200 mg bid或依那普利10 mg bid进行治疗。随访27个月后发现，沙库巴曲缬沙坦组心血管死亡、因心力衰竭住院、全因死亡均显著下降，心力衰竭症状和体力限制得到了明显改善。同时ARNI避免了奥马曲拉引起的严重血管性水肿这一致命性不良反应，肾功能损害、高血钾、咳嗽等不良反应发生率也较低，极大地提高了患者的耐受性。

3 血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭中的应用

2016年欧洲心脏病学会（ESC）急慢性心力衰竭诊治指南[2]和2017年美国心脏病学会（ACC）/美国心脏协会（AHA）/美国心力衰竭协会（HFSA）联合发布的心力衰竭管理指南均对ARNI的使用作了推荐[3，20]。2016年ESC指南建议对于ACEI、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂优化治疗后仍有症状的HFrEF非卧床患者，推荐使用ARNI替代ACEI，以进一步降低心力衰竭住院和死亡风险（Ⅰ，B）。2017年ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南推荐LVEF≤35%的HFrEF患者可以使用ARNI治疗（Ⅰ，B），推荐所有NYHA心功能Ⅱ～Ⅲ级、可以耐受ACEI/ARB治疗的慢性症状性HFrEF患者更换为ARNI（Ⅰ，A）。

结合当前各国指南和相关临床试验，推荐符合下列条件的患者可考虑使用 ARNI：（1）LVEF≤ 40%；（2）NYHA 心功能Ⅱ～Ⅳ级；（3）既往无因ACEI/ARB治疗导致的血管性水肿或不可接受的副作用[21]，推荐采用100 mg bid的起始剂量，当患者耐受，2～4周后加倍至目标维持剂量200 mg。对于部分血压低或未使用过ACEI/ARB的患者，推荐采用50 mg bid的起始剂量；由于在估算肾小球滤过率（eGFR）＜30 ml/（min·1.73 m2）的重度肾功能损害患者中用药经验非常有限，因此这类患者应慎用，推荐采用50 mg bid的起始剂量；中度肝功能损害（Child-Pugh B级）患者，也推荐采用50 mg bid的起始剂量。对于收缩压在100～110 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）的患者，应考虑推荐采用50 mg bid的起始剂量。收缩压＜100 mmHg的患者，开始治疗时需慎重，注意监测血压变化。血钾水平＞5.4 mmol/L的患者不可启动治疗。

PARADIGM-HF研究[19]显示沙库巴曲缬沙坦比依那普利更容易导致症状性低血压，但两组因低血压导致的停药率相仿。沙库巴曲缬沙坦组患者发生血管性水肿（无呼吸道狭窄）的数量较依那普利组有增加的趋势，但无统计学意义（P=0.13）。在PARADIGM-HF研究双盲阶段，12%的沙库巴曲缬沙坦治疗患者和14%的依那普利治疗患者报告了高钾血症不良事件。PARAMETER显示，在老年高血压高危患者中，沙库巴曲缬沙坦比奥美沙坦降压效果更强[22]。因此，在使用沙库巴曲缬沙坦时，应密切监测血钾、血压情况，根据血压、症状及检查结果及时调整用量；此外为减少血管性水肿的发生，使用时禁止合用ACEI，也不建议在使用ACEI最后一剂36小时之内使用，因两者皆会影响缓激肽系统，合用会明显增加血管性水肿发生的风险。有使用ACEI/ARB导致血管性水肿病史的患者亦不可使用。

4 思考与展望

沙库巴曲缬沙坦是近年来心力衰竭药物治疗中的一个突破性进展，并有望成为治疗慢性心力衰竭的基石药物。目前，这种药物已在美国、欧盟通过审批[23]，并获得了欧美指南一致推荐，中国也于2017-07-26获批上市。但需要注意的是，目前大多数沙库巴曲缬沙坦相关研究来源于国外Ⅲ期临床药物试验，国内研究对象人数较少，仍有诸多问题需要注意、思考。

第一，就ARNI对于HFpEF的作用，基于小样本PARAMOUNT研究的阳性研究结果，目前已经启动了PARAGON试验（NCT01920711）。该试验计划入组4 300例LVEF ＞ 45%的患者[24]，沙库巴曲缬沙坦是否可以改善HFpEF的预后，改变HFpEF目前药物治疗的困境，值得期待。

其次，发生心力衰竭时会导致肾脏功能的进行性恶化，临床上通常会使用RAAS阻滞剂来保护肾脏，沙库巴曲缬沙坦保护肾脏功能是否会优于RAAS阻滞剂，有待相关研究进一步证实。

第三，对于沙库巴曲缬沙坦使用时机，目前ESC指南建议在采用“金三角”药物治疗后仍有症状的HFrEF患者，推荐使用ARNI替代ACEI。而ACC/AHA/HFSA心力衰竭管理指南指出对于NYHA心功能Ⅱ或Ⅲ级，能够耐受ACEI或ARB的慢性有症状的HFrEF患者，推荐以ARNI替代ACEI或ARB。但是否所有慢性心力衰竭患者，只要无禁忌证，就可以使用沙库巴曲缬沙坦取代传统的ACEI/ARB，或直接起始就使用沙库巴曲缬沙坦，尚待进一步研究。

最后，使用沙库巴曲缬沙坦后，体内内源性利钠肽升高，血清BNP水平升高，目前所用的检测BNP的方法均会受到一定影响[25]，那么在解释BNP水平时就需要考虑到ARNI的影响。

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