张飞越，刘 通，高 攀，费素娟

徐州医科大学附属医院消化内科， 江苏 徐州 221000

病例患者，女，68岁，因“间断发热1个月余，双下肢水肿2 d”于2017年8月28日入住徐州医科大学附属医院，1个月前因发热伴腹部疼痛不适至我市六院就诊，体温最高39.5 ℃，查粪便隐血阳性，电子结肠镜见：直肠及乙状结肠黏膜充血水肿，见出血斑点及糜烂，表面覆以白色黏液脓苔，外院病理见：(乙状结肠)黏膜内炎性细胞浸润，局部黏膜上皮缺损。诊断为“溃疡性结肠炎(UC)”，予以“氢化泼尼松”灌肠，柳氮磺吡啶口服治疗，经治疗后腹痛好转，仍时有发热，以午后为主，体温38 ℃左右，偶伴畏寒、寒战不明显，同时有双侧肩关节、腰背部及左下肢足跟部疼痛不适， 2 d前出现双下肢水肿，为进一步诊治来我院。

患者既往有右侧髋关节及骶髂关节伴右膝关节疼痛不适30余年，间断至当地卫生所行“封闭治疗”可缓解。入院体格检查：体温36.9 ℃，脉搏84次/min，呼吸20次/min，血压110/60 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。 患者一般情况尚可，皮肤黏膜无苍白、黄染，浅表淋巴结无肿大。头部未见异常，心肺未见阳性体征。腹部无压痛，未触及包块，肝脾未触及肿大，墨菲征阴性。双侧肩关节活动受限，骶髂关节压痛、活动受限，“4字征”阳性，脊椎无压痛，双下肢凹陷性水肿。入院辅助检查：血红蛋白：101 g/L,血小板计数：430×109L-1，C反应蛋白：56.9 mg/L，纤维蛋白原：5.5 g/L，D-二聚体：0.31 μg/L，纤维蛋白原降解产物：6.33 mg/L，血沉：112 mm/h,白细胞介素6：44 pg/ml，铁蛋白：583.3 ng/ml，类风湿因子：18.4 IU/ml，粪便常规及尿常规未见异常， HLA-B27、结核分枝杆菌γ干扰素、抗核抗体、肥达氏反应、布鲁杆菌抗体均阴性。骶髂关节平扫CT见：两侧骶髂关节面骨质增生，硬化明显，髂面为著，关节面毛糙，局部呈锯齿状，关节面下示：鼠咬样骨质破坏，两侧骶髂关节间隙不均匀性变窄，盆腔右侧示类圆形水样低密度影。双下肢动静脉彩超见：双侧下肢动脉壁毛糙伴多发斑块声像，双侧小腿部分肌肉间静脉血栓声像，风湿性多肌痛彩超见：左侧三角肌下滑囊炎声像，左侧肩锁关节滑膜增厚，内示丰富血流信号，右侧髋关节前侧隐窝少量积液声像。足部彩超见：左足部分跗骨间、跗跖关节滑膜增厚伴少许强回声光点，可见较多血流信号，左侧踝关节滑膜增厚，内示较多血流信号，关节腔积液声像。诊断为：(1)强直性脊柱炎；(2)UC；(3)双下肢肌间静脉血栓，予塞来昔布胶囊、氢化泼尼松抗炎，柳氮磺吡啶免疫抑制，阿加曲班抗凝等治疗，患者经治疗后体温回降，双下肢水肿消退，予出院继续治疗。

讨论炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)可以发展为外周关节炎(10%～20%)、骶髂关节炎(10%～20%)[1-2]，同样，40%～60%患者的脊柱关节炎可发现内镜和组织学肠道炎症表现，强直性脊柱炎是其中重要的一种[3]，早在1965年，WRIGHT等[4-5]就在研究中指出，强直性脊柱炎与UC，一种疾病可能导致另一种疾病，并且可能早于其他很多年发生。TURKCAPAR等[6]对2001年3月至2004年12月就诊于土耳其安卡拉大学伊本·西拿医院的消化科门诊的包括UC及克罗恩病(CD)的162例患者进行分析，包括78例CD患者和84例UC患者，45.7%(74/162)患者影像学具有骶髂关节炎的表现，6例(3.7%)患者在诊断为IBD之前被诊断为强直性脊柱炎。脊柱炎患者16例(9.9%)，78例CD患者中38例有脊柱关节炎，84例UC患者中36例(42.8%)有脊柱关节炎。根据欧洲脊柱关节病研究组以及修改过的纽约标准，脊柱关节炎及强直性脊柱炎患病率分别为45.7%(74/162)和9.9%(16/162)。随着IBD病程延长，脊柱关节炎患病率下降，提示脊柱关节炎的在IBD诊断之前就存在或发生于IBD早期阶段。相比之下，随着脊柱关节炎患者疾病时间的增加持续，IBD患病率可能增加，对强直性脊柱炎患者的随访研究表明，其中6%将发展为IBD，而有组织学的慢性炎症性肠道病变的患者中，15%～25%会发展为临床症状明显的CD，且关节炎可能存在初始的隐性形式的CD[7-9]。

关于产生这一临床联系的原因，相较于早期肠道细菌(如沙门氏菌和耶尔森氏菌属)能够到达关节并且触发滑膜炎症的假设，外来抗原引发一系列自身免疫改变的说法更能令人信服，虽然两者比例不尽相同，也有研究[10-11]指出，CD8+及CD4+T细胞在强直性脊柱炎患者的滑膜和肌腱中也有丰富的富集，通过对浸润肠道、循环外周血及浸润滑膜的T细胞进行分析，在CD和脊柱关节炎患者的肠黏膜细胞中发现了相同的受损的Th1细胞因子(如IFN-γ、IL-2和TNF-α)[12-13]。VAN DAMME等[ 12]发现，这些受损Th1细胞因子在非肠道炎症的黏膜中也存在，提示在脊柱关节炎患者早期，肠道黏膜已有相应的改变，即肠道黏膜免疫预改变的可能。在脊柱关节炎患者的结肠及滑膜中发现了较高水平的CD163+细胞[14]，该细胞能够表达高水平的TNF-α。在IBD患者的血清及肠黏膜组织中，IL-6及可溶性IL-6受体(sIL-6R)表达增加，并能加重肠黏膜的损伤[15-17]。同样，也有研究[18-19]发现，强直性脊柱炎血清、骶髂关节的 IL-6 水平也处于过度表达，并与疾病的活动性相关。提示IL-6与两种疾病的相关性。有研究[20-21]报道，CD患者肠黏膜固有层单个核细胞 IL-1β 分泌明显增加，并与病变的内镜和组织学分级呈正相关。MERINO等[22]提出了强直性脊柱炎患者外周血单个核细胞(PBMC)中IL-1β基因表达异常升高，因而 IL-1β也可能在两种疾病的并发中发挥着作用。因而，强直性脊柱炎与IBD患者的免疫联系可以是早期、隐性的，在没有发生明显的症状之前，且两者的免疫联系也是多方面的。

早在1973年就有研究[23]指出，与结直肠炎患者相比，处于急性或慢性病程的更严重的UC患者的亲属的骶髂关节炎患病率更高。同时，累及全结肠的UC患者比仅仅累及远端的UC患者的亲属表现为更高的患病率。HEMMINKI等[24-25]在对瑞典的一个1964-2004年的大规模临床研究中，在因自身免疫性疾病在瑞典所登记的患者子代的自身免疫性疾病95%CI标化发病比分析中指出，父母亲有强直性脊柱炎的患者下一代患有UC的标化发病比为1.72，在CD中为1.86，而有CD的患者下一代UC的标化发病比为2.55，虽然低于IBD之间的联系，强直性脊柱炎与IBD之间确实有着一定的遗传联系，全基因组关联研究(GWAS)的到来，复杂疾病的遗传学已经迎来了变革。通过对99个易感基因位点进行研究[26]，发现71个CD位点；47个UC位点，约有1/3 CD和UC重叠位点。在这些多基因参与IL-23/Th17信号通路(IL-23R、IL-12B、JAK2、Tyk2和STAT3)及IL-10、IL-1R2、REL、CARD9、nkx2.3、icoslg、PRDM1、Smad3和ORMDL3的表达。 IL-23R、ERAP1/2、PSMG1和2p15已经确定与强直性脊柱炎明确的联系，IL-1R2、antx22、TNFSF15、TNFR1和TRADD名义证据。这些位点中，IL-23R、psmg1、ERAP1/2 被证实与IBD相关。REVEILLE[27]在一项基因汇总分析中则进一步指出，Th17通路中，强直性脊柱炎与CD的共同位点有IL-23R、 IL-12B、STAT3、PTGER4，与UC的共同位点有IL-23R、IL-12B、STAT3。NF-κB 通路中，强直性脊柱炎与UC及CD有着共同的CARD9位点，免疫反应中强直性脊柱炎与CD共同基因位点有ORMDL3，与UC则为 IL1R2、ORMDL3，强直性脊柱炎与CD具有不明免疫相关性的基因则有CDKAL1、KIF21B，三者共同的位点为IL-23R、IL-12B、STAT3、CARD9、ORMDL3，不得不说的是， IL-6 可通过 IL-6/IL-6R/STAT3 信号途径参与STAT3的活化及Th17的稳定[28-30]，并且，NF-κB 作为信号传导的枢纽，能够调控大量基因转录,并能释放TNF-α、IL-10 和 IL-1β 等细胞因子，对机体免疫起到调控的作用[31]，因而，两种疾病的基因易感性及免疫相关性也是互相交叉的。

本例患者右侧髋关节及骶髂关节伴右膝关节疼痛不适30余年，虽反复疼痛，却未引起重视，间断至当地诊所行“封闭治疗”。强直性脊柱炎发病时间较长，病程迁延后1个月前出现腹痛不适，UC发病时间较晚，症状以腹痛为主，无典型黏液脓血便，两种疾病有着共同免疫反应及共同通路，患者双下肢水肿考虑与双下肢肌间静脉血栓形成有关，原因可能是炎症性疾病的高凝状态所致[32]，且患者经抗凝治疗后水肿消退，关于治疗，从强直性脊柱炎与IBD的共同免疫途径来看，TNF-α在其中发挥着重要的作用，抗肿瘤坏死因子治疗已成为包括IBD及强直性脊柱等自身免疫性疾病的主要治疗手段[33]，Ustekinumab(UST)作为抗 IL-12/IL-23 p40亚基的单克隆抗体。在强直性脊柱炎及CD的治疗中均取得了良好的效果[34-35]。因而，未来的治疗有赖于对两种疾病的不同信号通路个体化差异进行更细致的划分，针对性的阻断从而达到缓解病情甚至治愈的目的。该病例中，由于患者的经济承受能力有限，选取了选择性COX-2抑制剂塞来昔布治疗，并取得较好的效果。