路 璐， 徐洪雨

哈尔滨医科大学附属第一医院消化内科，黑龙江 哈尔滨 150000

早期食管癌是指癌组织局限于食管黏膜层或黏膜下层而未达到肌层者[1]。食管癌主要分为食管鳞癌和食管腺癌，在我国主要以鳞癌为主，研究[2]表明，在3～5年内，轻度、中度、重度食管鳞状上皮不典型性增生，发展为鳞癌的概率分别为24%、50%、74%。进展期的消化道癌症致死率较高，远期预后差，早癌的预后远远高于进展期，因此，早期食管癌及其癌前病变的诊断及治疗成为了消化道疾病治疗的重中之重。本文将对现阶段早期食管癌的筛查、诊断、治疗作一概述。

1 筛查和预防

现已知的鳞癌危险因素包括饮酒、吸烟、贲门失迟缓症、乙醇脱氢酶2型缺乏、食管腐蚀损伤、人乳头状瘤病毒(human papilloma virus,HPV)感染、缺乏使用质子泵抑制剂等[3-4]。慢性胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease,GERD)、肥胖和吸烟是腺癌的主要危险因素[5]。虽超过90%的食管腺癌患者无巴雷特食管(Barrett’s esophagus,BE)病史，但仍建议对BE患者进行筛查。美国胃肠病学会的最新指南建议，除了BE或有两个以上或多个危险因素的患者外，对经常出现胃食管反流症状的患者也应进行筛查[6]。筛查方式主要通过使用胃镜来完成高危患者的诊断。在近期的一项研究[7]中筛查内镜检查对食管鳞癌发病率较高的中国地区普通人群的影响，干预组患者接受Lugol碘液染色筛查，如果发现癌前病变或早期食管癌，随后进行内镜下根除治疗。若黏膜下层或晚期食管癌采用标准治疗，包括食管切除术和放射治疗，结果显示，在接受了内镜检查的小组中，食管鳞癌患者的累积发病率(4.17%vs5.92%)和死亡率(3.35%vs5.05%)相对有所降低。有种较新的检查方法“绑线胶囊”，其内含有明胶包裹的海绵，吞咽后膨胀，取出后可收集食管黏膜细胞，可以帮助筛查检测早期食管癌，能够进一步加深对食管癌的发生机制和基因突变情况的了解，但由于价格较高难以普及。由于早期食管癌筛查的局限性，预防食管癌极为重要。预防的方法除了生活方式干预如戒烟戒酒，还包括服用质子泵抑制剂(PPIs)、非甾体抗炎药(NSAIDs)和他汀类药物，有研究[8]表明，与使用组胺受体拮抗剂或不服用任何抗分泌治疗的患者比较，PPIs降低了患癌症的风险。

2 诊断方法

现阶段主要诊断方法主要有传统及高清晰白光内镜、色素内镜(chromoendoscopy,CE)、计算机色素增强内镜、超声内镜等。行内镜检查的主要目的是将食管癌精确分期，肿瘤浸润深度、肿瘤边缘的范围、有无淋巴结转移是决定治疗方案的关键。使用白光内镜进行检查时可见病变处出现红斑、糜烂、结节，可根据巴黎分型预测其浸润深度，Ⅰ型平坦型、Ⅱ型凹陷型，分为Ⅱa浅表隆起型、Ⅱb浅表平坦型、Ⅱc浅表凹陷型，Ⅲ型(凹陷型)，但由于病灶较小白光镜下常难以发现。CE是一种通过局部应用染色剂进行诊断的检查，Lugol碘染色是一种含有碘元素和碘化钾的溶液，碘作用于正常鳞状上皮的糖原并在几分钟内将其染成黑色、深棕色或绿褐色。缺乏糖原的癌及癌前病变无染色或轻微染色，是早期鳞状细胞食管癌的首选。亚甲基是另一种被肠上皮吸收而不被食管鳞状黏膜的染色剂，这种选择性吸收的特性使其成为BE的理想染料[9]。也可采用醋酸喷雾剂，在白光胃镜中进行醋酸染色内镜检查。这一技术最初是妇科医师在阴道镜中使用，用来区分子宫颈柱状上皮的化生变化。在食道中，醋酸喷雾导致巴雷特黏膜内核蛋白的可逆乙酰化，可引起血管充血和乙酰化反应，改变了微观结构模式。这些效果是暂时的，只持续几分钟非发育异常上皮因为酸被中和，可恢复正常的外观。近期有1篇Meta分析显示，醋酸染色内镜诊断HGD/EC的敏感性、特异性、阳性似然比(LRp)和阴性似然比(LR)分别是0.92(95%CI：0.83～0.97)、0.96(95%CI：0.85～0.99)、25.0(95%CI：5.9～105.3)和0.08(95%CI：0.04～0.18)[10]。通常情况下，肿瘤的横向范围通过染色内镜进行判断，但其可能导致食管炎使内镜治疗变得更复杂[11]。内镜窄带成像术(narrow band imaging，NBI)是利用滤光器过滤掉内镜光源所发出光波中的宽带光谱仅留下窄带光谱对消化道系统疾病进行诊断的技术，NBI结合放大内镜可提高黏膜表面细微结构及微细血管的对比度[12]。其优势主要体现在可以对消化道黏膜上皮进行更精细的观察，能有效地帮助内镜医师对胃肠道上皮形态进行区分，如BE中的肠化生上皮、早期肿瘤腺凹不规则改变和炎症中血管形态的改变等[13]放大内镜(ME)和NBI两种内镜技术可互相补充，提高食管早期肿瘤学病变的检出率。放大内镜结合NBI可以清晰地观察到上皮乳头内毛细血管袢(intra-papillary capillary loop，IPCL)的形态。IPCL的形态变化对诊断早期食管癌有重要的意义。INOUE等[14]将内镜下IPCL的异常状态主要包括扩张、扭转、口径变化和非均匀性，将IPCL分为5型：Ⅰ型，正常IPCL;Ⅱ型，IPCL扩张和延长;Ⅲ型，变化最小;Ⅳ型，IPCL扩张、扭曲、粗细不一、形状不同4个变化中的3个;Ⅴ型，4个变化中的全部。其中V-1、V-2、V-3和V-N型病变的浸润深度相当于M1、M2、M3(或SM1)和SM2层。V-2型病变以前各型可内镜下完全切除，V-3型病变只能行内镜下诊断性切除，术后根据病变基底情况决定是否追加外科手术，因此，临床上应用时应注意鉴别诊断V-2和V-3型，而V-N型病变可见肿瘤新生血管常提示癌变已侵犯黏膜下层深部，此时需要手术治疗或放化疗。近日，ME-NBI被用于评估病灶深度，日本食管协会根据微血管形态规则程度，建立了一个简化的放大内镜联合NBI分级的方法来评估浸润深度[15]。BING发布文章指出根据BE在NBI检查中所得的黏膜血管形态，鉴别其是否为高度不典型增生或腺癌的准确率为85%[16]。NAGAMI等[17]对202例有患鳞状细胞癌高危因素的患者使用NM-NBI和Lugol染色结合CE进行对比，发现NM-NBI优于Lugol’s结合CE，前者的敏感度77%，特异度88.3%，精确度75.2%，而后者分别为68%、94.2%和64.0%。但GODA等[18]发现两种检查方法无显著性差异，ME-NBI所需时间更短但精确度相似，对于哪种内镜检查方式更有优势仍需进一步评估。超声内镜(endoscopic ultrasonography，EUS)是将超声与普通内镜相结合进行内镜下的超声扫描，可以得到消化道管壁的组织学特征及周边脏器的超声清晰图像，从而诊断消化道管壁黏膜下肿瘤的性质、位置、浸润深度及生长范围。正常的食管图像从里到外可分为高-低-高-低-高5层回声结构，食管癌肿瘤组织为不规则的低回声影像，依照病灶浸润深度不同而出现不同的结构紊乱。THOSANI等[19]发表的荟萃分析发现，EUS对Tla期食管癌的敏感度为85%，特异度87%。

3 治疗方法

内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection，EMR)是指病灶的黏膜下层内注射药物形成液体垫后切除黏膜组织的方法。主要方式包括套扎式EMR、透明帽吸引EMR法、多环黏膜套扎切除术MEM等。EMR采用套扎切除病变的定位装置将病灶定位，位于靶病变附近时，使用注射针进行黏膜下注射使其黏膜隆起，用抽吸将病灶缩回入帽内，形成一个假息肉后用高频电切下黏膜。多带黏膜切开术(multiband mucosectomy device，MBM)是一种使用改良的食管曲张静脉套扎器的基础上改善而来的多块黏膜切除技术。EMR每次切除更换圈套器相比，MBM应用一个套件(每个套件有6个套扎圈)即可将大多数病变全部切除。MBM切除标本的最大直径(18 mm)比EMR切除标本直径(21 mm)略小。虽然两者均非常有效且安全，但有研究[20]表明，与EMR相比，MBM缩短了操作时间和耗费的费用更少。在最近的研究中MBM的完全切出率为92.3%，较低的急性出血并发症的发生率为7.6%。迟发性出血及并发症的发生率在本研究分别为1.9%和2.4%。一项随机试验比较了MBM和EMR-C对较大面积的肿瘤进行切除的效果，发现两种方法均安全有效[21]。

内镜黏膜下剥离术(endoscopic submucosal dissection，ESD)是在EMR基础上发展而来的一项治疗技术，是指黏膜下注射后，利用各种电刀对>2 cm的病变行黏膜下剥离的技术，可以整块切除较大的胃肠道黏膜。操作步骤为标记、黏膜下注射、环周切开黏膜、黏膜下病变剥离。其中黏膜下注射是通过内窥镜通道注射盐水来完成的。正常生理盐水常用于黏膜下注射。然而，用生理盐水做的缓冲液在几分钟内就会消散。添加透明质酸(HA)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、琥珀酰化明胶、甘油和纤维蛋白原溶液等药物，可以增加缓冲时间。目前，美国食品和药物管理局还没有特别批准用于EMR的黏膜下注射液。稀释的肾上腺素(1∶10 000～1∶20 000)算是一种加入黏膜下注射液的药剂。它有潜在的好处，可减少出血和持续的黏膜下垫，通过减少血流和随后延迟对液体的吸收。术中肌层损伤和穿孔很容易被染色。黏膜下注射的体积取决于病变的大小和溶液的类型。完全切除可能需要重复注射[22]。PARK等[23]对胃食管交界处病变的ESD进行系统回顾和荟萃分析，分别在98.6%和87%的病灶中实现根治性切除和治愈性切除。根治性切除术后无局部复发和远处转移的发生。TSUJII等[24]进行了一项多中心、回顾性队列研究ESD的临床效果。11家医院307例食管浅表性肿瘤患者接受ESD治疗，共368处病变整块切除率分别为96.7%和84.5%，穿孔、出血和食管狭窄发生率分别为5.2%、6.0%和7.1%，所有并发症均采取保守治疗。目前对关于ESD和EMR应切除何种大小病变存在争议，欧洲胃肠道内镜学会(ESGE)[25]建议，在对肿瘤无明显黏膜下浸润的食管鳞状细胞癌进行精细的内窥镜检查。如果使整体切除可行的话，EMR应用于<20 mm的病灶。根据日本食管协会制定[26]的EMR的绝对适应证为无静脉和淋巴浸润，在食道管腔周长<2/3的情况下，直径<3 cm，病变1～3个，扁平的黏膜内癌仅局限于上皮细胞和固有层。相对适应证包括癌症包括肌黏膜或<200 μm入侵到黏膜下层，和损伤扩展的周长超过3/4腔。JIN等[27]比较了ESD和EMR-MBM，发现两种方法的完整切除率差异无统计学意义，当然ESD的整块切除率(100%)和根治性切除率(92.3%)要大于MBM(44.8%vs41%，P<0.05)，但ESD的耗时更长且出现并发症的概率较高。因此，EMR对<15 mm的病变更加安全有效，ESD可作为较大病变的首选。近期一项针对40例早期巴雷特氏肿瘤患者的前瞻性研究，随机分为ESD或EMR，研究发现，尽管行ESD治疗的患者有较高的治愈性切除率，但对于手术的需要、肿瘤的缓解和复发无显著性差异[28]。

2～3级的根治性黏膜切除术也可出现食管狭窄问题，在平均随访40个月后，在98%的患者中完全缓解。内镜完整切除的一个缺点是食道狭窄的风险(30%)。然而，大多数受影响的患者(>96%)的反应是2.5次内镜扩张。使用局部皮质类固醇也可以减少狭窄的风险[29]。在内镜切除后食管狭窄的主要危险因素是环状黏膜缺损，其中超过3/4的管腔内腔围是造成食管狭窄的主要危险因素。在行ESD治疗前口服和注射类固醇可以减少术后食管狭窄，两种策略都显著减少了需要术后内镜球囊扩张的数量。可生物降解的食管支架也被开发并应用于治疗难治性良性食管狭窄[30]。WAKAHARA等[31]进行了一项随机对照试验，比较接受1周或2周内注射类固醇注射液的患者，结果表明，2周类固醇注射液的治疗持续时间减少，1周组治疗的中位持续时间为37.0 d，2周组的治疗时间为34.2 d，但差异无统计学意义(P<0.059)。特别是1周和2周组(42.5 dvs29.0 d，P<0.013)治疗的中位持续时间在>50 mm的黏膜缺损患者中有显著性差异。

射频消融术(RFA)是一种热凝固治疗法，利用肿瘤细胞对热耐受性差的特性对其进行治疗，已在过去的治疗中证实其成功率高。但单行RFA的患者可能会有部分病灶处理不彻底，可结合EMR联合治疗。最近，一个多中心试验采用了这种联合的方法，在12个月的治疗结束后对可见的BE病灶进行进一步的EMR切除或氩离子凝固术(argon plasma coagulation，APC)治疗。在随访36个月的情况下，该研究达到了92%的异型增生逆转率和87%肠上皮生化逆转率，只有4%的患者发生复发[32]。联合EMR与RFA在发育不良的BE中有良好的效果。在最近的Meta分析中，DESAI等[33]将BE和(或)黏膜内癌的患者分为两组，一组直接接受标准的EMR治疗，另一组行RFA治疗后再接受EMR治疗。结果表明，两种方法均有相同的根除率。然而，标准EMR的出血、穿孔和狭窄发生率较高。APC使用氩气的导电烧灼靶组织，APC是经常被用来作为替代疗法的辅助手段，因为它是价格便宜且容易治疗较小的残余病变。对比研究APC与RFA初步结果显示，在12个月内异型增生的逆转率无显著性差异[34]。

以上是对早期食管癌筛查、检查及治疗的简单总结，食管癌出现症状较晚导致预后较差，所以检查方法至关重要，不断发展的内镜检查技术使早期食管癌患者的早诊断早治疗成为了可能。希望有更完善的技术不断涌现，并且能够真正应用到各基层医院的临床治疗当中。