郭建利

(安丘市人民医院关节骨科，山东 安丘 262100)

膝骨关节炎是一种慢性关节疾病，其主要病理变化包括关节间隙狭窄、滑膜炎症增生、关节边缘唇样增生及关节退行性病变，主要表现为关节疼痛及肿胀，严重者可能会导致下蹲困难〔1～3〕。原发性膝骨关节炎的发病原因尚未明确，可能是年龄、性别、遗传、过度肥胖及生活方式等多种因素作用的结果〔4〕。其发病率随增龄而升高，且女性高于男性〔5〕。绝经后妇女由于雌激素失衡导致骨质迅速流失，发生骨质疏松，进而膝骨关节发生退行性病变。目前临床上多选择口服氨基葡萄糖类药物改善关节软骨的代谢，缓解疼痛，但不能去除病因，且长期服药可损害肝肾功能，破坏消化系统菌群，停药后易复发。金天格胶囊是以人工虎骨粉为主要成分，具有健骨之功用，主要用于治疗腰背疼痛，腰膝酸软，下肢痿弱，步履艰难等症状〔6〕。本研究旨在研究金天格胶囊对老年绝经后膝骨关节炎患者的关节功能和僵硬的改善情况，以及对血清骨桥蛋白(OPN)、基质金属蛋白酶(MMP)-3、白细胞介素(IL)-1β及转化生长因子(TGF)-β1水平的影响。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2016年1～12月收治的102例老年绝经后膝骨关节炎患者。纳入标准：(1)符合《骨关节炎诊断及治疗指南(2010版)》〔7〕中关于膝骨关节炎的描述，具有明显的临床症状如膝关节疼痛、下蹲困难及行动不便等；(2)膝关节X线片的Kellgren Lawrence分级2级及以上者。排除标准：(1)代谢性骨病，包括急慢性痛风、假性痛风及软骨钙质沉着症等；(2)成年前膝关节畸形，下肢不等长，具有膝关节骨折史、外伤手术史及肿瘤病史患者；(3)服用影响骨代谢药物者，服用非类固醇消炎药物者如糖皮质激素，软骨保护剂等。按随机数字表法分为两组，实验组51例，年龄61～75岁，平均(66.58±6.23)岁，病程1～8年，平均(2.58±1.93)年；对照组51例，年龄60～76岁，平均(65.52±6.36)岁，病程1～8年，平均(2.67±2.10)年。两组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究已通过医院伦理委员会批准，患者均签署知情书。

1.2方法

1.2.1治疗方法 实验组口服金天格胶囊(商品名：金花，金花企业(集团)股份有限公司西安金花制药厂，国药准字Z20030080，规格：0.4 g)3粒/次，3次/d，治疗6 w；对照组口服盐酸氨基葡萄糖胶囊(商品名：普力得，北京康必得药业有限公司，国药准字H20070173，规格： 0.24 g)2粒/次，3次/d，治疗6 w。

1.2.2观察方法 分别在治疗前、治疗4 w及6 w后采用视觉模拟评分法(VAS)及西安大略和麦玛斯特大学骨关节炎指数可视量表(WOMAC)〔8,9〕对两组患者分别进行评分。量表共包括24个项目，包含了整个骨关节炎的基本状况和体征。其中疼痛部分有5个项目，僵硬部分有2个项目，关节功能部分有17个项目。用VAS评价每个项目问题，以患者自行感受为准，0分为无痛，10分为剧痛。0～3分为有轻度疼痛，可较好忍受；4～6分为有中度疼痛，尚可忍受；7～10分为重度疼痛，疼痛剧烈难忍。WOMAC评分用24个项目的积分总数来表示，以患者完成项目的困难程度作为衡量标准，每个项目积分0～3分，其中0分表示没有困难，1分表示轻微困难，2分为中等困难，3分为非常困难。WOMAC评分越高表示疾病越重，反之越轻。

1.2.3血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平测定 采集两组治疗前、治疗4 w和6 w后晨起空腹静脉血5 ml于EP管，3 000 r/min离心10 min，将上层血清分离并转移至Aprotimin管内待测。采用酶联免疫吸附(ELISA)检测患者血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平。OPN及MMP-3试剂盒购自北京北方生物技术研究所；IL-1β和TGF-β1试剂盒购自上海创祥生物科技有限公司。严格按照说明书的操作步骤对血清进行处理，后用BIO-RAD Mode1680酶标仪进行测定。

1.3统计学方法 应用SPSS17.0软件行t检验。

2 结 果

2.1两组VAS评分及WOMAC评分比较 治疗前两组VAS评分及WOMAC评分差异无统计学意义(P>0.05)。与治疗前相比，治疗4 w和6 w后两组VAS评分及WOMAC评分均明显降低(P<0.05)，且随着治疗时间增长，两组VAS评分及WOMAC评分持续降低(P<0.05)。治疗4 w和6 w后实验组VAS评分及WOMAC评分低于同期对照组，但差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组治疗前后VAS、WOMAC评分比较(分，

与治疗前比较:1)P<0.05；与治疗4 w后比较:2)P<0.05

2.2两组血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比较 两组治疗前血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4 w后对照组MMP-3水平明显降低(P<0.05)，实验组则无明显变化(P>0.05)，治疗4 w后两组OPN水平差异无统计学意义(P>0.05)，IL-1β水平均明显降低，TGF-β1均明显升高(P<0.05)；与治疗4 w后比较，治疗6 w后实验组OPN和MMP-3水平明显降低(P<0.05)，对照组则无明显变化(P>0.05)，治疗6 w后两组IL-1β水平均明显降低，TGF-β1均明显升高(P<0.05)；治疗4 w后两组OPN、IL-1β、TGF-β1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，实验组MMP-3水平显著高于对照组(P<0.05)；治疗6 w后实验组OPN、MMP-3水平显著低于对照组(P<0.05)，两组IL-1β、TGF-β1水平比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 两组治疗前后血清OPN、MMP-3、IL-1β和TGF-β1水平比较

与治疗前比较:1)P<0.05；与治疗4 w后比较:2)P<0.05；与对照组比较:3)P<0.05

3 讨 论

膝骨关节炎的治疗，西医并无根治的方法，常采用口服氨基葡萄糖或局部注射玻璃酸钠药物的方式对症治疗。临床实践发现中医通过针灸或口服补肾强骨类中药的方式或可更大程度上缓解症状，甚至逆转软骨流失的情况〔10〕。本研究结果显示，金天格胶囊和盐酸氨基葡糖糖胶囊均可以改善膝关节功能及僵硬问题，具有明显的镇痛效果，两者随着疗程的增加，疗效均增加。两者的作用特点不同，即金天格胶囊起效较慢，盐酸氨基葡萄糖胶囊起效较快，但是两者最终疗效之间无明显差异。金天格胶囊通过调节机体自身的代谢功能，一方面给予骨正性刺激，提升骨密度，增加骨矿含量；另一方面使破骨细胞的吸收及活动得到抑制，加快骨再建活动。盐酸氨基葡糖糖胶囊通过刺激黏多糖的生化合成及增加量骨骼钙质的摄取，提高骨与软骨组织的代谢功能与营养，亦能改善及增强滑膜液的黏稠度，增加滑膜液合成，提供关节润滑功能，可以改善关节活动功能，缓解关节疼痛。两者虽然功效不一，但是最终达到的疗效无明显差异，说明金天格胶囊可以应用于老年绝经后膝关节炎的治疗，疗效确切且显著。OPN是一种促进关节炎进展的重要因子，可加重炎性反应，促进软骨破坏〔11〕。MMP-3是一种锌与钙离子依赖性的肽链内切酶，主要功能为降解细胞外基质蛋白质。IL-1β是一种炎性细胞因子，可刺激多种不同的间质细胞释放蛋白分解酶，破坏胶原及骨质重吸收〔12〕。TGF-β1是一种多功能调节因子，可以刺激软骨细胞增殖、分化，细胞外基质的分化，还可以拮抗多种炎症因子〔13〕。本研究结果说明盐酸氨基葡萄糖胶囊在治疗早期就可抑制特定的肽链内切酶的活性，减少细胞外基质蛋白的降解。这可能与其含有软骨代谢原材料有关；而且金天格胶囊和盐酸氨基葡萄糖胶囊在治疗早期均可直接抑制炎症因子的分泌，也促进转化生长因子的分泌，进而抑制炎症因子的活性。另外金天格胶囊在治疗后期可通过抑制OPN活性，减少炎症因子的分泌，缓解炎症反应，抑制软骨破坏。这可能与破坏OPN与MMP-3联合形成的复合体有关，通过抑制OPN的表达，从而抑制kβ抑制因子信号通路，最终减抑制MMP-3的表达〔14〕。

综上所述，金天格胶囊可以明显改善老年绝经后膝骨关节炎患者膝关节功能及僵硬，缓解疼痛，其作用机制可能与破坏OPN与MMP-3联合形成的复合体，降低患者血清OPN、MMP-3水平有关。

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