郑雪菲 陈 琰 苏 静 王爱平 石 雪 王彦君

(吉林大学第二医院内分泌科，吉林 长春 130041)

糖尿病周围神经病变(DPN)多发于老年人群，其患病率为8.4%～68.0%，会导致感觉、运动及自主神经系统受损，功能失调〔1，2〕。周围循环供血系统功能的缺失及高血糖对神经系统的破坏性影响是引起DPN的关键性因素，氧化应激使得高血糖对细胞与神经系统造成损伤。肿瘤坏死因子(TNF)在改善神经病变的过程中具有较高的利用价值。有研究表明，2型糖尿病病程中出现的免疫损伤对DPN的发展起到一定作用〔3〕。既往研究发现，TNF-α存在于DPN模型大鼠血清中，且TNF-α抑制剂可缓解大鼠周围神经病变症状〔4〕。本研究观察重组人肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白(rhTNFR-Fc)对老年DPN的效果。

1 材料与方法

1.1一般资料 选择2015年9月至2016年9月老年DPN患者60例，男38例，女22例，随机分为对照组与治疗组各30例，两组年龄、病程及空腹血糖、糖化血红蛋白均差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。纳入标准：(1)符合WHO 1999年糖尿病的评定标准；(2)符合DPN的评定标准，只要满足下述两点及以上标准，则被认定为神经病变：①神经传导速度有2项及以上开始减退；②振动觉发现异常；③温度觉发现异常；④踝反射消失；⑤足部感觉削弱(使用单丝法进行测试)。排除标准：(1)患有急性并发症；(2)患有合并感染与足趾坏死者；(3)肝肾损坏者；(4)伴有严重心、脑、肾疾病者；(5)其他原因引起的神经病变。

1.2治疗方法 两组患者进行饮食、运动及药物控制血糖，对照组应用硫辛酸注射液(0.6 mg静脉注射，1次/d)进行基础治疗，治疗组皮下注射rhTNFR-Fc，25 mg/次，连续注入5次，使用频率维持2次/w，观察4 w。观察期间避免应用其他治疗神经病变的药物。检测两组治疗前后血清TNF-α水平，选用酶联免疫吸附法，试剂盒是上海康朗公司所产，根据说明书严格操作。

表1 两组一般情况比较

1.3疗效判断 采用多伦多临床评分系统(TCSS)评定神经症状、反射与感觉功能3方面。评分标准：(1)神经表现症状包括腹部以下部位出现疼痛、麻木、针刺感、乏力、走路不稳及上肢症状6种情况，发现1种计1分，没有为0分，总分6分；(2)无深反射(双侧膝与踝反射)计2分，削弱计1分，仍然保留计0分，总分8分；(3)脚趾感觉功能包含针刺、温度、触碰、振动及关节位置觉5种，没有计1分，仍然保留计0分，总分5分；3项总分19分。

1.4统计学方法 采用SPSS22.0软件进行t检验。

2 结 果

两组治疗前TNF-α水平、TCSS评分差异无统计学意义(P>0.05)；与治疗前比较，两组治疗后TNF-α水平及TCSS评分均显著下降(均P<0.05)；且治疗组较对照组降低更显著(均P<0.05)，见表2。

表2 两组治疗前后血清TNF-α水平、TCSS评分比较

与对照组治疗后比较：1)P<0.05；与同组治疗前比较：2)P<0.05

3 讨 论

DPN是2型糖尿病致残的主要原因，而引发DPN的因素目前尚未明确。既往研究分析DPN是一种由于遗传因素、高血糖引发的脂肪及蛋白质代谢异常的多因素疾病〔5～7〕。病因主要包括过度活跃的多元醇通路、晚期糖基化终产物、脂质代谢异常、氧化应激、营养神经因子等〔5，8〕。根据发病机制，临床治疗大致有控制血糖、改善末梢血液循环、改善神经元的营养代谢、抗氧化剂等。然而DPN的临床症状仍然没有缓解。研究表明机体的免疫调节参与DPN的发生〔9〕。正常情况下，血神经屏障能够使人体循环中T细胞处于免疫耐受状态，但长期持续的高血糖状态可导致神经的血管屏障被破坏。而随着外周神经髓鞘蛋白的糖基化，使其容易受循环和组织中单核细胞、巨噬细胞及中性粒细胞危害。另外，免疫细胞分泌产生的激活因子都会促使神经细胞和胶质发生病变，并最终导致脱髓鞘。TNF-α是一种重要的免疫细胞因子，参与许多炎症、自身免疫性疾病的发展过程，并能够抑制或消灭肿瘤细胞，增加中性粒细胞的吞噬活性，刺激其他细胞因子的产生〔10〕。糖尿病引发神经病变的原理是周围的神经出现轴突扭曲、弥漫性脑萎缩或脱髓鞘病变。在免疫反应中自身修饰抗原的暴露是最终导致脱髓鞘的原因。TNF-α的表达会导致少突胶质细胞毒性及脱髓鞘，它可以引发单核与内皮细胞产生白细胞介素(IL)-1β等炎性因子，间接放大其效果。本研究应用rhTNFR-Fc治疗DNP疗效显著，可能是其阻断了TNF-α通过参与炎症，导致神经元及神经胶质细胞损伤的过程，从而改善临床症状。

1Tesfaye S,Selvarajah D.Advances in the epidemiology，pathogenesis and management of diabetic peripheral neuropathy〔J〕.Diabetes Metab Res Rev，2012；28(Suppl 1):8-14.

2Vileikyte L,Peyrot M,Bundy C,etal.The development and validation of a neuropathy-and foot ulcer-specific quality of life instrument〔J〕.Diabetes Care，2003；26(9)：2549-55.

3Krendel DA，Costigan DA，Hopkins LC.Successful treatment of neuro-pathies in patients with diabetes mellitus〔J〕.Arch Neurol，1995；52：1053-61.

4Shi X，Chen Y，Nadeem L.Beneficial effect of TNF-alpha inhibition on diabetic peripheral neuropathy〔J〕.J Neuroinflamm，2013；10(1)：69.

5Harati Y.Diabetic neuropathies：unanswered questions〔J〕.Neurol Clin，2007；25(1)：303-17.

6Tesfaye S，Chaturvedi N，Eaton SE.Vascular risk factors and diabetic neuropathy〔J〕.N Engl J Med，2005；352(18)：341-50.

7Tavakkoly-Bazzaz J，Amoli MM，Pravica V,etal.VEGF gene polymorphism association with diabetic neuropathy〔J〕.Mol Biol Rep 2010;37(7)：3625-30.

8Miranda-Massari JR，Gonzalez MJ，Jimenez FJ，etal.Metabolic correction in the management of diabetic peripheral neuropathy：improving clinical results beyond symptom control〔J〕.Curr Clin Pharmacol，2011；6(4)：260-73.

9Said G，Lacroix C，Lozeron P.Inflammatory vasculopathy in multifocal diabetic neuropathy〔J〕.Brain，2003；126(Pt 2)：376-85.

10Gonzalez-Clemente JM，Mauricio D，Richart C.Diabetic neuropathy is associated with activation of the TNF-alpha system in subjects with type 1 diabetes mellitus〔J〕.Clin Endocrinol (Oxf)，2005；63(5)：525-9.