常 青 薛 茜 张耀元 仲婷婷 王小琴

(河北北方学院附属第一医院神经内科，河北 张家口 075000)

短暂性脑缺血发作(TIA)是由多种因素共同影响所致的颈动脉系统或椎基底动脉系统一过性或短暂性供血不足，引发相应供血区出现局灶性神经功能缺损，主要以短暂性偏身感觉障碍、运动功能障碍、单眼视力障碍、失语症为临床常见症状表现，症状大部分可于数分钟或1 h内缓解，通常不超过24 h〔1〕。TIA发作后不会遗留神经功能缺失，但若未及时获得系统诊治，TIA短时间频发者，约50%可于发病后48 h发展为脑卒中，即便是仅发作1次的患者，30 d内脑卒中的发生率亦达4%～8%，而未系统治疗的TIA患者1年内缺血性脑卒中的发病率为正常人群的10倍，3年内发病率可达25%～35%〔2〕。因此，需积极给予系统治疗以有效阻止或延缓TIA的发展，进一步降低其发展为缺血性脑卒中的风险〔3〕。现阶段，抗血小板聚集为临床上治疗TIA的最有效方案，常用的药物主要包括氯吡格雷与阿司匹林，但单纯给予一种药物干预效果有限，而联合用药疗效及安全性有颇多争议〔4，5〕。本研究分析氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法治疗TIA效果。

1 资料与方法

1.1一般资料 河北北方学院附属第一医院2015年6月至2017年1月TIA患者300例，诊断标准：均满足《中国缺血性脑卒中和TIA诊疗指南》〔6〕中的相关诊断标准，且均经头部CT或磁共振成像(MRI)确诊。纳入标准：①年龄均≥60岁；②近2 w内未服用过抗栓药物治疗；③既往无脑卒中或脑出血等头颅疾病病史。排除标准：①存在急性颅脑损伤、脑肿瘤等症状；②合并严重肝肾功能不全；③合并血液系统疾病；④对本组所干预药物有明确过敏史或不耐受史。本研究经过我院医学伦理会批准同意，患者均自愿参加并签署知情同意书。按数字奇偶法分为观察组与对照组各150例。两组基线资料差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。见表1。

表1 两组基线资料对比

1.2治疗方法 所有患者入院后完善影像学、血液检查，明确确诊为TIA之后给予常规系统治疗，主要包括控制血压、血糖、血脂，同时改善循环及加强脑保护等，并指导患者进行合理的运动，建立健康的饮食及生活习惯，戒烟戒酒。对照组给予单纯阿司匹林肠溶片(生产企业：上海信谊百路达药业有限公司；批准文号：国药准字H31022475)治疗，给药方式为晚饭后口服，剂量为0.10 g/次，1次/d，连续治疗14 d。观察组则给予硫酸氢氯吡格雷(生产企业：天津中瑞药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20133071)联合阿司匹林序贯疗法治疗，其中，阿司匹林肠溶片的给药方式及剂量同对照组，氯吡格雷片的给药方式为晚饭后口服，给药剂量为75 mg/次，1次/d。14 d后停用阿司匹林肠溶片单独口服氯吡格雷片维持治疗。两组治疗期间不再给予任何抗凝或者抗血小板药物干预。

1.3血清学指标检测 分别于治疗前及治疗14 d后采集清晨空腹静脉血5 ml，离心后血清标本，采用酶联免疫吸附法检测血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶(MMP)-9、血管紧张素(Ang)Ⅱ水平。试剂盒均由深圳市新产业生物医学工程有限公司提供。

1.4安全性 持续随访6个月，统计两组TIA复发率情况。同时记录治疗期间消化道出血、脑出血、皮肤紫斑、牙龈出血、血小板减少等不良反应发生率情况。

1.5疗效评定标准 依据《中国脑血管病防治指南》〔7〕中拟定的标准评定疗效。显效：经治疗1 d，病情便得以迅速有效控制；有效：经治疗2～3 d，病情得以显著控制，随访30 d，未见复发；无效：病情未获得积极控制，反复发作，甚至发展为脑卒中。

1.6统计学方法 应用SPSS19.0统计软件进行t、χ2检验。

2 结 果

2.1疗效 观察组总有效率(94.67%，显效56例、有效86例、无效8例)明显高于对照组(66.00%，显效35例、有效64例、无效51例；χ2=30.011 2,P=0.000 0)。

2.2治疗前后血清学变化 两组治疗后血清VEGF水平均明显升高，且观察组显著高于对照组(P<0.001)；两组治疗后血清MMP-9、Ang-Ⅱ水平均明显降低，且观察组明显低于对照组(P<0.001)。见表2。

表2 两组治疗前后血清学指标变化

2.3安全性 观察组TIA复发率明显低于对照组(P<0.001)；两组治疗期间均未出现消化道出血及脑出血等严重出血疾病，观察组轻度出血疾病发生率与对照组差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组安全性对比〔n(%)，n=150〕

3 讨 论

现阶段，临床上对TIA的发病机制尚未完全明确，大部分学者认为其主要是在大脑动脉粥样硬化的基础上逐步出现血流动力学改变、血管狭窄、痉挛、微栓塞等，其中又以微栓子学说为主要病因〔8〕。而微栓子主要是由动脉粥样硬化斑块或附壁血栓的脱落所诱发，且在动脉粥样硬化斑块脱落之后，引发血管内皮受损，胶原暴露，导致其直接与血流接触，不断吸附血液中的纤维蛋白及血小板，诱发血小板活化、黏附及聚集，不断形成新的血栓，致使TIA反复发作〔9〕。因此治疗的过程中应以抗血小板聚集为主，以有效防止微栓塞的发生。循证医学表明抗血小板聚集药物能够有效降低TIA复发率，防控缺血性脑卒中的发生。

迄今为止发现血小板激活路径主要有以下3条：①血栓素(TX)A2途径；②二磷酸腺苷(ADP)途径；③不依赖上述二者的途径〔10〕。阿司匹林主要通过抑制血小板环氧化酶的活性，减少TXA2的合成而发挥抑制血小板释放及聚集，防止血栓形成的功效〔11〕，但其对内源性血小板、前列环素(PG)I2及对已激活的血小板抑制作用不明显，因而给予阿司匹林单药行抗血小板治疗无法有效预防血栓形成，应考虑联合具有不同作用机制的抗血小板药物〔12〕。氯吡格雷为临床上一种新型的ADP受体拮抗剂，能够选择性地结合到血小板ADP受体上，阻断ADP介导的血小板聚集，预防血栓形成〔13〕。同时还可抑制凝血酶，胶原等第3条引起血小板活化的途径〔14〕。本研究提示氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法治疗具有理想的协同作用，抗血小板效应更强，TIA复发率更低，安全可靠，与黎珍等〔15〕研究结果一致。

在TIA病情发生发展的过程中，VEGF、MMP-9、Ang-Ⅱ等分子均参与了疾病病情的变化。其中，VEGF属于一类多功能细胞因子，不但能够通过与相应的膜受体VEGFR结合来促进血管内皮细胞增殖，加快新生血管生成，增强血管通透性，同时可改善微循环的血流供应，具有满意的神经保护作用〔12〕。在TIA的病情发展过程中，VEGF可诱导缺血局部脑组织快速生成侧支循环，进而发挥代偿性增加缺血脑组织血供的功效〔16〕。本研究提示，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法治疗可增加患者血清中的VEGF含量，促进缺血局部侧支循环生成，改善缺血脑组织血供。MMP-9为一种MMPs，其可以通过降解细胞外基质中的多种成分而造成动脉斑块性质改变、斑块脱落，最终引发栓子形成，增加局部动脉栓塞的概率，增加TIA的发生风险〔17〕。Ang-Ⅱ是一种具有极强的缩血管作用的肽类物质，可引发颅内动脉收缩及痉挛，导致相应的脑组织血供受到影响而诱发TIA〔12〕。本研究提示，氯吡格雷联合阿司匹林序贯疗法治疗能够有效预防斑块性质进展，避免血管痉挛的发生〔18〕。

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4潘文良,陶琴芳.瑞舒伐他汀钙联合氯吡格雷与阿司匹林预防老年短暂性脑缺血发作患者脑梗死的效果及对血脂、血小板的影响〔J〕.中国生化药物杂志,2017;37(7):204-6.

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12Sharma M,Kakkos SK,Khandelwal P,etal.Clopidogrel with aspirin in minor stroke or transient ischemic attack〔J〕.New Engl J Med,2013;369(14):1375-6.

13易继龙,卢志刚.长春西汀联用氯吡格雷治疗老年短暂性脑缺血发作的疗效〔J〕.中国实用神经疾病杂志,2014;17(20):100-1.

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