杨鹏飞 综述，廖晓辉审校（重庆医科大学附属第二医院肾内科，重庆400016）

慢性肾脏病是我国的高发病之一，具有医疗花费大、易合并心血管疾病、导致生活质量下降、病死率高等特点。2012年流行病学调查显示，我国成年人群中慢性肾脏病的患病率为10.8%，据此估计我国现有成年慢性肾脏病患者约1.2亿，而慢性肾脏病的知晓率仅为12.5%[1]。及早发现、诊断及预测疾病的进展对于患者预后的改善有巨大帮助。精氨酸加压素（AVP）具有收缩血管、调节水电解质平衡、参与炎性反应等生理功能，其与多种临床疾病包括肾脏疾病相关，但因半衰期短、体外测定困难等因素使其临床应用受到限制。和肽素和AVP有共同前体，且与AVP水平呈正相关，在体内外性质较稳定，检测方法方便可行，逐渐被许多学者用于代替AVP。研究表明，和肽素在慢性肾脏病的诊断和预后评价方面具有一定的临床价值。

1 和肽素的生物学性质

和肽素是神经垂体分泌的一种糖基化肽，由HOLWERDA[2]在1972年发现并报道，其和AVP具有共同前体，即血管加压素原。血管加压素原由和肽素、神经垂体后叶素运载蛋白Ⅱ、AVP和信号肽组成，包含有164个氨基酸。其中，和素肽是血管加压素原C末端的一部分，含有39个氨基酸残基，相对分子质量为5×103。血浆和肽素水平与性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟、血浆清蛋白肌酐比值（ACR）、肾脏大小等相关[3]。但和肽素的具体生理作用及机制尚不完全明确，NAGY等[4]在1988年曾报道和肽素可能具有刺激泌乳素（PRL）释放的作用。和肽素在AVP的成熟、转运及对AVP原的细胞内加工等方面也起一定作用，故其他作用目前推测与此相关。研究发现，和肽素水平在急性心肌梗死、呼吸衰竭、肺部感染等患者中明显升高[5-7]，故可用于相应疾病的临床诊疗。和肽素在肾脏疾病方面的研究也逐渐深入，其在不同慢性肾脏疾病中均有不同程度的表达，故也可以考虑作为肾脏疾病中的一种诊断及判断预后的生物指标[8-11]。

AVP又称抗利尿激素，由下丘脑的视上核和室旁核细胞产生，贮存于神经垂体，经低血压、低氧、高渗、酸中毒和感染等刺激后由垂体释放入血。AVP与V1a、V2和V1b受体结合后发挥其生物学效应。V1a受体主要参与调节经典血管平滑肌的收缩、血小板的聚集、肝糖原的分解、心肌肥厚及子宫收缩。V2受体参与调节肾脏集合管对水的通透性，以及可诱导血管性血友病因子Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。V1b受体主要调控促肾上腺皮质激素的释放[12-13]。以往研究发现，患急性心肌梗死、心力衰竭、肺部感染、慢性阻塞性肺疾病等心血管及肺部疾病的患者血清中AVP水平增高，且与疾病严重程度和预后紧密相关[14]。BOLIGNANO等[15]进一步发现，AVP的持续刺激可以引起肾素血管紧张素系统激活，足突细胞改变，肾小球高滤过状态及增生，最终引起蛋白尿及肾功能损伤。但AVP的稳定性较差[16]，半衰期约为10～20 min，不易检测，限制了其临床应用。

和肽素和AVP同为血管加压素原的代谢产物，两者等摩尔量释放，故血浆和肽素可反映AVP在血液中的水平。与AVP不同，和素肽在血浆及体外结构都相对稳定[17]，和肽素可以通过夹心免疫法等方法检测，临床操作相对容易。PONTE等[3]在2015年对1 010例健康人群的统计显示，和肽素在女性（529例）为 2.2～4.2 pmol/L，中位数 3.0 pmol/L，在男性（481例）为 3.7～7.8 pmol/L，中位数 5.2 pmol/L。MORGENTHALER 等[18]对359例健康者和肽素水平检测结果显示，其范围为1.0～13.8 pmol/L，中位数为 4.12 pmoL/L，95% 置信区间（CI）在4.10～4.14 pmol/L。这些研究均表明和肽素可作为一种实用的临床标志物。

2 和肽素在肾脏病中的研究进展

2.1 和肽素与糖尿病肾病（DN） DN是糖尿病主要的慢性并发症之一，是最常见的继发性肾脏病之一，也是导致终末期肾病（ESRD）的主要原因。目前，我国已有9 200万糖尿病患者[19]，其中有很多人已成为或者即将成为DN患者。对于DN的识别，主要通过蛋白尿的上升及肾小球滤过率（eGFR）下降等指标来判断，但部分DN患者可以是蛋白尿阴性，早期eGFR亦可未见明显变化，容易出现漏诊。故需要更多新的检测方法来提高其诊断率，并协助判定预后。

BOERTIEN等[20]对1 328例2型糖尿病患者的血浆和肽素水平进行了随访检测，其中976例未使用过RASS抑制剂，男性比例 46%，中位数年龄68（58～75岁），尿 ACR 中位数 1.8（0.9～5.7）mg/mmol，eGFR 为（67±14）mL/（min·1.73 m2），基础和肽素水平中位数5.3（3.2～9.5）pmol/L，通过对性别、年龄及慢性肾脏病危险因素的调整，最终随访了其中756例，结果显示，基础和肽素水平与ACR相关，但差异无统计学意义（P＞0.05），同时基础和肽素水平与eGFR相关，差异有统计学意义（P＜0.05）。在使用过RASS抑制剂的349例患者中，结果显示基础和肽素水平与ACR、eGFR相关，但未使用RASS抑制剂者相关性更为明显。BJORNSTAD等[21]检测了209例1型糖尿病患者及244例健康者，结果显示，1型糖尿病患者的血浆和肽素中位数水平为3.5 pmoL/L（95%CI为 2.3～3.8 pmoL/L），明显高于对照组的 2.8 pmoL/L（95%CI为 2.7～3.1 pmoL/L），且和肽素水平的升高与eGFR、蛋白尿相关。VELHO等[22]在DIABHYCAR研究（1项为期6年的关于雷米普利的研究）中，选取了3 101例2型糖尿病患者，根据性别分为男女2组（男2 270例，女831例），再根据基础和肽素水平的三分位数均分成男女各3组（3组的基础和肽素水平为男性T1为4.9 pmoL/L，T2为7.7 pmoL/L，T3为13.7pmoL/L；女性 T1为 2.9 pmoL/L，T2为 6.2 pmoL/L，T3为12.6 pmoL/L），随访观察其中的肾脏事件（包括血肌酐加倍、慢性肾脏病分期进展），结果显示，T3组相对于T1组肾脏事件的发生率升高了4.9倍。通过对危险因素的线性回归分析表明，血浆和肽素、尿蛋白排泄率的升高与肾脏事件明确相关，而高密度脂蛋白、eGFR的升高与肾脏事件减少相关。

以上研究提示，在糖尿病患者中，血浆和肽素与ACR、eGFR、血肌酐等常用肾脏指标相关，血浆和肽素水平越高，肾脏病进展的风险越高，故和肽素可用于疾病进展的判定及并发危险事件的预测，但使用RASS抑制剂会干扰判定的显著性。

2.2 和肽素与IgA肾病（IgAN） IgAN是一种常见的原发性肾小球疾病，目前只能通过病理活检确诊，其病理表现为以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区沉积。在我国，IgAN占原发性肾小球疾病的43.5%[23]，居原发性肾小球疾病的首位。部分患者有自愈倾向，但仍有部分患者肾功能进行性下降，最终发展成为终末期肾脏病。因此，临床急需寻找更多判断IgAN预后的标志物。

ZITTEMA等[24]对Radboud大学医学中心从1995年至今经肾活检确诊的59例IgAN患者分别进行了5年的随访，研究中对患者初始的年龄、性别、舒张压、药物使用情况、血肌酐、eGFR、血浆和肽素、肾脏病事件（包括肾病分期进展、血肌酐数值倍增、进行免疫抑制治疗、开始透析）等进行了随访统计，并根据患者的初始血浆和肽素三分位数分为了3个组，第一组血浆和肽素中位数 4.3（3.6～5.3）pmol/L；第二组血浆和肽素中位数 9.1（7.7～11.0）pmol/L；第三组血浆和肽素中位数 25.7（18.2～41.1）pmol/L。统计结果显示，基础血浆和肽素水平与血肌酐、eGFR明确相关，即使经过对性别进行调整后同样如此。基础和肽素水平与尿蛋白水平明确相关，经过对血肌酐、eGFR进行调整后，相关性同样存在。血浆和肽素水平与肾脏事件也存在相关性，并且第三组肾脏事件明显多于第一组和第二组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

研究表明，血浆和肽素与IgAN患者的当前血肌酐、eGFR相关，同时血浆和肽素水平越高，IgAN患者出现肌酐增高、进行免疫治疗、开始透析等肾病事件的风险越高，其可以作为一种新的、可靠的疾病转归预测因素，对于指导疾病的早期治疗干预有较大帮助，能延迟甚至避免终末期肾脏病的到来。

2.3 和肽素与常染色体显性多囊肾（ADPKD） ADPKD是一种较常见的常染色体遗传性肾病，在人群中发病率高达1/1 000，病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。囊泡损伤肾组织，引起肾功能改变，最终导致肾衰竭。治疗方向主要是抑制囊泡的生成及长大，但尚无明确的有效治疗方法。目前大多数学者研究方向主要集中在基因治疗上。由于治疗困难，ADPKD多逐渐发展成为终末期肾脏病，但其过程的时间长短存在明显个体差异。更多的预测因子一直在不断探索中，和肽素也是其中之一。

LACQUANITI等[25]对 52例 ADPKD患者及 50例健康者进行了2年的随访研究。结果显示，初始和素肽水平 ADPKD 组[9.4（7.6～11.7）pmol/L]明显高于对照组[5.4（4.1～6.1）pmol/L]，且和肽素水平与肾功能密切相关，可用于疾病的辅助诊断（敏感度为66.7%，特异度为84.2%）。进过2年的随访后，ADPKD组中初始和肽素水平大于或等于9.5 pmol/L的患者更早地出现eGFR下降，风险为小于9.5 pmol/L患者的2.25倍。BOERTIEN等[26]在一项79例ADPKD患者的研究中也有类似结果。MEIJER等[27]在一项102例ADPKD患者的研究中发现，血浆和肽素与肾脏容积、蛋白尿水平有明确关系，根据年龄、性别、利尿剂使用情况等调整后，其相关性依然存在。NAKAJIMA等[28]在对50例ADPKD患者的尿和素肽水平进行了分析研究，结果显示，男性与女性的尿和肽素水平无明显差异，但女性ADPKD患者尿和肽素/尿肌酐比值较高。尿和肽素与肾脏体积无明显关系，但尿和肽素/尿肌酐比值与肾脏大小呈正相关，与eGFR呈负相关。

以上研究表明，血浆和肽素在多囊肾患者中与肾脏容积、eGFR等常用指标相关性较好，可以起辅助诊断作用，尿和肽素/尿肌酐比值可以用来评估病情的严重程度。

2.4 和肽素与急性肾损伤（AKI） AKI在临床中是一种非常复杂的疾病，其主要通过尿量、血肌酐、尿素氮、eGFR等指标的变化进行判定，病因则包含了肾前性、肾性、肾后性等一系列因素。早期发现AKI并进行治疗可以有更好的预后。

在新生儿中，AKI是危重症患儿常见的并发症及死亡原因之一，但其诊断却十分困难。有患儿AKI发生在出生前，有患儿为非少尿性AKI，这在早产儿中更为常见[29]。此外，新生儿的血肌酐多为浓缩状态，部分来源于母体，与新生儿的肾功能相关性相对较差[30]。BAUMERT等[31]对43例新生儿窒息患者的和肽素及中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL）水平进行了研究，其中有8例患儿依据AKI网络（AKIN）血肌酐标准被诊断为AKI，并另选取30例健康新生儿作为对照组。研究结果显示，脐带血和肽素在新生儿窒息并发AKI组中位数为660.1 pg/mL，新生儿窒息非AKI组中位数为520.8 pg/mL，对照组中位数为566.7 pg/mL。出生后24 h静脉血和肽素在新生儿窒息并发AKI组中位数为 439.9 pg/mL，新生儿窒息非AKI组中位数为455.1 pg/mL，对照组中位数为429.1 pg/mL。各组和肽素水平在脐带血及出生后静脉血中比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。但同时测定的NGAL却被证实具有AKI早期诊断价值。此研究未发现和肽素在AKI中的诊断价值，可能与AKI样本量较少具有一定关系。

3 小 结

和肽素作为AVP的替代物，在心脑血管、呼吸系统及肾脏疾病中的诊断及预测中均有重要临床意义。近年来，和肽素在肾脏疾病方面的研究多集中于DN、IgAN、ADPKD等慢性肾脏疾病领域，其被证实与尿ACR、eGFR、血肌酐、肾脏容积等相关，同时对慢性肾脏病出现病情进展、肌酐倍增、开始透析、进行免疫治疗等事件的预测有指导意义，可以作为慢性肾脏病的辅助诊断依据及预后判定指标。但目前尚无和肽素大样本的一般人群数据作为参考标准，也缺乏急性肾脏病相关数据，尚未常规用于临床诊疗，和肽素与慢性肾脏病诊断及预后判断价值有待进一步深入研究。