谭建敏 综述，李秀娟审校（重庆医科大学附属儿童医院神经内科/儿童发育疾病研究教育部重点实验室/儿童发展重大疾病国家国际科技合作基地/儿科学重庆市重点实验室，重庆400014）

中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病是一类与免疫介导相关的特发或原发于脑（包括视神经）和（或）脊髓、以髓鞘损伤或脱失为主要特征的疾病，包括视神经脊髓炎（NMO）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、多发性硬化（MS）、横贯性脊髓炎（TM）、视神经炎（ON）等[1]。抗水通道蛋白4（AQP4）抗体、抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）等自身抗体，被认为在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中具有重要作用。AQP4抗体是视神经脊髓炎的重要生物学标志物，而近年来，研究人员在某些中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病患者的血清或脑脊液中可检测出MOG抗体，MOG抗体在中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病中的作用也越来越受到重视[2-3]。

1 MOG与MOG抗体

MOG是中枢神经系统少突胶质细胞膜表面的一种糖蛋白，位于髓鞘最外层，水平极低，由218个氨基酸构成，相对分子质量为（26～28）×103[3-4]。人类 MOG 基因位于6号染色体p21.3-p22[5]。

MOG的功能目前尚不完全明确，根据其分子结构，推测其可能为细胞表面受体或细胞黏附分子；MOG具有高度免疫原性，在中枢系统炎性脱髓鞘疾病中可能成为重要的自身免疫抗体和细胞免疫反应的靶点[3]。MOG抗体分为致病性及非致病性两类，这与抗体识别MOG不同表位有关[6]。致病性MOG抗体识别具有空间立体结构的折叠型MOG，即非线性MOG抗原表位，非致病性MOG抗体主要识别线型MOG抗原表位[6]。酶联免疫吸附试验（ELISA）或蛋白印迹法（Western blot）可检测出致病性MOG抗体和非致病性MOG抗体，细胞转染技术（CBA）和四聚体放射免疫法等检测方法主要用于检测致病性MOG抗体[4]。CBA技术使用增强型荧光标记的人全长MOG cDNA转染细胞，可在细胞表面表达出具有正确立体构型和糖基化的MOG，仅结合致病性抗体，该方法敏感度和特异度均较高，是目前最常用的检测方法。四聚体放射免疫法抗原-抗体亲和力更高，可以特异性识别折叠型MOG，其敏感度更高[2，4]。

2 MOG抗体与中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病

MOG抗体可见于多种获得性中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病（ADS），如 ADEM、AQP4阴性的 NMOSD、ON、TM、脑干脑炎等。虽然有研究报道称，在诊断为MS的少数患儿中存在MOG抗体阳性，但目前普遍认为，MOG抗体介导的是一种与经典MS不同的脱髓鞘疾病，在诊断为MS的成年患者中极少出现，在儿童MS患者中也很少见。因此，作者认为MOG抗体的出现不支持MS的诊断[7-8]。

2.1 MOG抗体与急性播散性脑脊髓炎 急性播散性脑脊髓炎（ADEM）可见于任何年龄段，但以儿童多见。根据国际儿童多发性硬化研究组（IPMSSG）的定义，ADEM是急性或者亚急性发病且首次发生的脱髓鞘疾病，伴脑病表现（行为异常或意识障碍），影响中枢神经系统多个区域[9]。ADEM多为单相病程，大多数预后良好，但也有部分复发型和多相型病例，很难与MS鉴别[9]。部分ADEM患者血清中可检测到抗髓鞘碱性蛋白（MBP）抗体和MOG抗体，而MOG抗体在患儿中更为多见[9]。有研究表明，在单相型的ADS中，MOG抗体在ADEM中最常见，尤其在符合IPMSSG标准的典型ADEM患儿中，MOG抗体阳性率超过50%[10]。KIM等[1]的研究中，MOG抗体在ADEM患儿中的敏感度约为40%。GRAUS等[11]的研究中，在50%的ADEM患儿中，可出现MOG抗体短暂阳性。经治疗后，血清MOG抗体滴度可随时间逐渐下降，甚至消失，若持续存在，最终可转变为ADS[9]。

有研究表明，儿童ADEM患者中，MOG抗体阳性的患儿与MOG抗体阴性的患儿具有相似的临床和影像学特征。同时，MOG抗体阳性的患儿脑脊液细胞计数常常增高，但很少发现寡克隆带（OCB）阳性。MOG抗体阳性的ADEM患儿对激素、IVIG、血浆置换等治疗反应与MOG抗体阴性的ADEM患儿一样有效，表明ADEM存在其他B细胞介导的致病机制[12]。但也有研究表明，MOG抗体阳性的ADEM患儿通常小于5岁，临床特征更典型，常常为爆发性疾病过程，表现为明显脑病、多灶性症状、典型核磁共振成像（MRI）等临床特征[10]。

2.2 MOG抗体与视神经脊髓炎谱系疾病（NMOSD） 视神经脊髓炎（NMO）也称Device病，是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，主要累及视神经和脊髓。在过去较长一段时间内，部分人认为NMO是MS的一个亚型[13]。2004年LENNON等[14]发现了NMO具有特异性抗体AQP4抗体，为NMO与MS的鉴别提供了有力证据，但部分NMO-免疫球蛋白G（IgG）阳性患者不满足NMO诊断标准。2007年，WINGERCHUK等[15]提出了NMOSD的概念。

10%～40%的NMOSD患者中，即使使用目前最敏感的检测方法也无法检测出AQP4-IgG，但在部分AQP4抗体阴性的NMOSD患者血清中可检测出MOG抗体阳性[16]。有研究发现，AQP4阳性和MOG阳性的NMOSD患者具有不同的临床和MRI特征。NMOSD典型的颅内病灶多位于AQP4高表达的脑室系统周围室管膜区，脊髓病灶多位于颈、胸段，长度大于3个连续椎体[15]。MOG抗体阳性患者颅内病灶则与典型的NMOSD颅内病灶有所不同，其颅内病灶多类似于MS及ADEM样改变，或表现为非特异性点状病灶[17]；而MOG抗体阳性患者脊髓病灶与AQP4抗体阳性患者相似，但其长度短于AQP4抗体阳性的NMOSD患者[18]。

研究表明，MOG抗体阳性的NMOSD患者较AQP4抗体阳性NMOSD患者视神经损伤更为常见，但损伤较轻，且容易恢复。SATO等[19]在215例患者的研究中发现，7.4%的患者为MOG抗体阳性，64.7%的患者为AQP4抗体阳性[19]。MOG抗体阳性患者任何年龄均可发病，但MOG抗体阳性的NMOSD患者通常较AQP4抗体阳性患者年轻，且男性多见，多为单相病程，常常侵犯视神经但往往两侧同时恢复且恢复良好，脊髓病变常在胸腰段出现，预后多好于AQP4抗体阳性患者[16-17]。PACHE 等[20]和 HAVLA 等[21]比 较 了 MOG 和AQP4抗体阳性患者间的光相干断层扫描结果，发现MOG抗体阳性的患者更容易出现视神经损伤，但AQP4抗体阳性的患者视神经损伤更严重。COBO-CALVO等[22]对长节段横贯性脊髓炎（LETM）起病的患者进行研究发现，与MOG抗体阴性患者相比，MOG抗体阳性患者更容易出现视神经炎的复发。因此，推断MOG抗体可能更容易导致视神经损伤。

有研究表明，MOG抗体阳性患者的急性期及缓解期扩展致残量表评分（EDSS）低于AQP4抗体阳性患者，残障程度轻于AQP4阳性患者，治疗后恢复较好，预后较好[22]。但RAMANATHAN等[23]研究认为，MOG抗体阳性的患者更容易出现视神经炎复发。

2.3 MOG抗体与临床孤立综合征（CIS） MOG抗体常出现在ON、TM等CIS患者中。有研究表明，在单相型ADS中，ON和TM是除单相型ADEM外第2位最常见MOG抗体的疾病。一项对ADS患者的研究中，65例 MOG抗体阳性，其中31例诊断为 ON。HENNES等[10]的ADS患者研究中，21例MOG抗体阳性，其中8例诊断为ON，4例诊断为TM。

MOG抗体很少出现在除ON和TM以外的其他CIS，且MOG抗体并不增加CIS发展为MS样临床过程的风险，例如：出现OCB或MS样损伤。伴有MOG抗体阳性的ON具有独特的临床特征，多为双侧受累，且视力损伤进展快，但激素治疗后恢复好，而其常有视盘肿胀的特征，这与MS等其他疾病不同。伴有MOG抗体阳性的TM常表现为长节段横贯性脊髓炎。有学者认为，MOG抗体介入ON和TM，这与MOG主要在视神经、脊髓等受累部位表达有关[10]。

以前认为，ON和TM患儿的AQP4抗体阳性最终或发展为AQP4抗体阳性，但研究表明，在这些患儿中MOG抗体更常见。只有NMOSD的一个核心临床特征但MOG抗体阳性的患儿，暂时没有充分依据诊断为AQP4抗体阴性的NMOSD，但与MOG抗体阴性患儿相比，其拥有更高的风险复发及发展为NMOSD。

3 MOG抗体具有年龄依赖性特征

有研究指出，针对MOG的自身免疫反应具有年龄依赖性，在小年龄的儿童中，MOG抗体阳性率更高。REINDL[7]的研究指出，MOG抗体在儿童ADS中的阳性率为35%。在BAUMANN等[8]的队列研究中，MOG抗体阳性患儿的ADEM起病年龄中位数为4岁。在其他研究中，具有NMOSD临床表现且伴MOG抗体阳性的患儿，起病中位数年龄为7岁，反复视神经炎且伴MOG抗体阳性的患儿，起病中位数年龄为10岁[7]。

大多研究认为，在MOG抗体阳性的ADS患者中，年龄越小的患儿临床表现越倾向于AEDM，而成人多为NMOSD类似的临床表现[7]。MOG抗体阳性的ADEM患儿通常小于5岁，并常常表现为爆发性疾病过程（明显脑病、多灶性症状、典型MRI）。而5岁至青春期MOG抗体阳性的ADS常表现为伴有ON和（或）TM的NMOSD样临床表型。更年长的患儿常表现为孤立或双侧 ON[8，10]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS 等[25]关于成人MOG抗体阳性ADS的大型队列研究中，患者脑脊液均未检测出寡克隆带阳性及脑脊液细胞数增多，这与AQP4阳性的NMOSD相似，也提示成人MOG抗体阳性ADS多为NMOSD类似的临床表现。

4 MOG抗体对预后的影响

早期研究表明，MOG抗体阳性的患者多为单相病程，而最近研究则认为，在儿童ADS中，MOG抗体滴度持续增高。而MOG抗体持续高滴度提示预后不良，可能会出现远期复发[7]。在单相型的ADEM、AQP4抗体阴性的NMOSD、ON及TM中，MOG抗体滴度逐渐下降；而MOG抗体持续高滴度的患儿多表现为反复发作的多相性ADEM、ON、AQP4阴性的NMOSD。随年龄的增长，MOG抗体阳性患儿的临床表现会越来越接近成人[7]。在 SEPULVEDA 等[24]和 JARIUS等[25]的关于成人MOG抗体阳性ADS的长期临床随访研究中，结果同样显示，MOG抗体阳性的患者中复发性疾病患者的比例明显更高。

5 小 结

MOG抗体阳性的脱髓鞘疾病中，临床表现多样，与ADEM、NMOSD、ON及TM等CIS和少部分MS均有重叠，在对中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病各亚型的诊断和鉴别诊断中，仍需结合临床、影像学及其他实验室检测结果，但可对疾病预后进行初步判断。MOG抗体阳性患者有相同之处，可作为一类新的疾病进行诊断及治疗，故有学者提出MOG抗体相关的脱髓鞘疾病概念[6，23]。MOG抗体与年龄相关，在儿童中较常见，且易出现视神经损伤，在所有儿童脱髓鞘疾病中，应进行MOG抗体的检测；而成人在临床和影像学表现为不典型MS，在伴有孤立性或者复发性视神经炎的患者中，应进行MOG抗体检测。