王玮希 杨皓楠 何小刚 周琪 沈健 罗素新 综述

(重庆医科大学附属第一医院心内科，重庆 400016)

急性冠脉综合征(ACS)是冠状动脉内的斑块发生破裂，血小板激活、聚集，最终形成血栓，导致心肌缺血的病理生理过程。经皮冠脉介入术(PCI)包括球囊扩张术和支架植入术是目前ACS最主要的治疗方式之一。与此同时，PCI操作过程中也会人为地造成医源性内皮损伤，增加血栓形成的概率，支架内血栓也成为了心血管事件的另一重要组成部分[1]，更加凸显了PCI围手术期抗凝治疗的必要性。PCI患者抗血小板和抗凝联合抗栓治疗在很大程度上减少了ACS患者血栓事件的发生，但随着抗栓药物和支架技术的发展，在PCI患者缺血风险不断降低的同时，出血风险也随之增加[2]。如何在治疗中权衡缺血及出血风险以降低净临床不良事件的发生，成为许多研究者在临床工作中思考以及在临床试验中探索的重点。现重点阐述PCI围手术期抗凝治疗的理论基础以及几类主要抗凝治疗药物的大型临床试验结果，为PCI围手术期抗凝治疗的策略提供更明确的方向。

1 PCI围手术期抗凝治疗的理论基础

对于ACS患者，抗栓治疗可预防冠状动脉内血栓的进一步形成，促进内源性纤溶活性溶解血栓，从而减少冠状动脉狭窄程度。凝血酶使纤维蛋白原转化为纤维蛋白是最终形成血栓的关键环节，使用抗凝治疗抑制凝血酶至关重要。PCI的出现显著改善了ACS患者的预后，但支架作为金属异物又可激活血小板，形成支架内血栓[3-4]。在支架内血栓形成的患者中，30%出现院内死亡[5-6]。因此，积极地预防支架内血栓形成，已成为介入治疗的重要组成部分。PCI围手术期积极的抗血小板联合抗凝药物治疗对提高PCI的成功率、预防早期支架内血栓形成起到了重要作用。

2 ACS患者PCI围手术期抗凝药物选择及其循证研究

目前较多循证依据证实可用于PCI抗凝治疗的药物主要有普通肝素、低分子肝素、比伐卢定以及磺达肝葵钠。近年来，随着各大临床试验结果的公布，PCI围手术期抗凝的治疗决策孰优孰劣，已持续成为激起众多心血管领域学者关注和争议的热点。

2.1 普通肝素

肝素通过结合赖氨酸残基使抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)变构，形成肝素-ATⅢ复合物，灭活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制纤维蛋白原变为纤维蛋白，从而达到抗凝作用，是一种间接凝血酶抑制剂，其半衰期为90 min。在过去的30年里，普通肝素是PCI患者抗凝治疗中重要的用药之一，但其局限性在于：(1)抗凝活性依赖于与抗凝血酶的结合；(2)不能灭活凝血酶原复合物中的Ⅹa及纤维蛋白或内皮表面结合的Ⅱa；(3)不能结合凝血块已结合的凝血酶；(4)与血小板释放的血小板4因子结合引起的肝素抗凝效应个体差异大[7]。因此，在普通肝素的使用过程中，需监测活化凝血时间来调整用药。近年来，不断涌现的新型抗凝药物以及循证研究，使得PCI围手术期抗凝治疗的应用有了更多的选择。

2.2 依诺肝素

依诺肝素是母代肝素通过苯甲酯β消除化学键裂解制成的低分子肝素，其活性作用位点为1，6-脱水环状结构，半衰期较其他低分子肝素长，为275 min，生物利用度为100%，达峰时间为2.35 h，抗Ⅹa/抗Ⅱa比为3∶1～4∶1。故与普通肝素相比，依诺肝素的优势在于：(1)抗凝作用稳定，无需监测活化凝血时间；(2)肝素诱导的血小板减少症发生率低；(3)对血小板激活为主形成的血栓抗凝作用更优。

SYNERGY研究[8]将4 687例拟行PCI的高危非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者随机分为依诺肝素组和普通肝素组，结果显示两组之间30 d死亡率或非致死性心肌梗死的发生率无统计学差异(P=0.289)。GUSTO严重出血事件发生率无显著差异，但依诺肝素组的TIMI主要出血事件发生率较肝素组显著增高。该研究表明，对于拟行PCI的高危NSTEMI患者，依诺肝素和普通肝素的抗凝疗效相当，但依诺肝素的出血风险更高。

ATOLL研究[9]是一项关于依诺肝素和普通肝素在行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中的疗效性和安全性的头对头研究，该研究将910例入选患者随机分为依诺肝素组0.5 mg/kg静脉滴注(伴或不伴GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)和普通肝素组50～70 IU/kg静脉滴注(伴GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)或70～100 IU/kg静脉滴注(不伴GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂)，结果显示依诺肝素组的30 d死亡率、再发心肌梗死和非冠状动脉搭桥术相关性出血显著低于普通肝素组。该研究表明，对于行直接PCI的STEMI患者，依诺肝素比普通肝素有更好的疗效性和安全性。

ExTRACT-TIMI25研究旨在比较接受溶栓治疗的STEMI患者使用普通肝素与依诺肝素抗凝的疗效性及安全性。该研究纳入了20 506例准备行溶栓治疗的STEMI患者，并随机分成两组，在溶栓开始前15 min至溶栓结束后30 min分别接受普通肝素或依诺肝素抗凝治疗。该研究的PCI亚组分析显示：在接受PCI治疗的患者中，与普通肝素相比，依诺肝素显著降低死亡和再发心肌梗死的风险达23%；与普通肝素相比，依诺肝素未增加PCI患者的出血风险，且卒中的发生率显著降低。基于ExTRACT-TIMI25研究，2007年ACC/AHA的STEMI指南将依诺肝素的治疗推荐由2004年的Ⅱb B类提升至ⅠA类。

STEEPLE研究对比了依诺肝素和普通肝素在STEMI患者择期PCI中的安全性和有效性。依诺肝素组在术前给予0.5 mg/kg静脉注射1次，若PCI手术时间超过2 h，则静脉追加半剂量依诺肝素。研究结果显示：与普通肝素相比，依诺肝素显著降低非冠状动脉搭桥术相关的大出血相对风险57%。

2.3 比伐卢定

比伐卢定是人工合成的可逆性的直接凝血酶抑制剂，是一个含20个氨基酸的多肽，其氨基端的D-Phe-Pro-Arg-Pro(Gly)4区域与游离型或结合型的凝血酶催化位点和底物识别位点发生特异性结合，直接抑制凝血酶活性。与肝素相比，比伐卢定的优势在于：(1)可灭活纤维蛋白结合的、游离状态凝血酶，从而无“肝素抵抗”现象；(2)不与血浆蛋白相结合，半衰期较短，为25 min；(3)对凝血酶抑制是可逆的，无需实验室监测。

REPLACE-2[10]研究将6 010例行PCI的患者随机分为比伐卢定组[0.75 mg/kg 静脉滴注，1.75 mg/(kg·h)静脉滴注，n=2 999]和肝素组(65 U/kg静脉滴注，n=3 011)，其中1 351例ACS患者的亚组分析结果显示：6个月时，比伐卢定组死亡人数较低，但无统计学差异；1年时，比伐卢定组的死亡率呈持续降低趋势。HORIZONS-AMI[11]试验比较了比伐卢定单药治疗和肝素+GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂治疗在行PCI的STEMI患者中的疗效性和安全性，其30 d、1年和3年的随访结果显示比伐卢定组的全因死亡率、心源性死亡、再发心肌梗死以及严重出血事件显著降低，24 h内急性支架内血栓事件较高，但两组无统计学差异。该研究还显示，比伐卢定组术前联合应用肝素可显著降低24 h内急性支架内血栓事件的发生率。该研究表明，比伐卢定有望代替肝素+GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂在STEMI患者中的治疗，尤其适用于高出血风险的患者，但术前未使用肝素治疗的患者应慎用比伐卢定。ACUITY研究[12]纳入了13 819例中至高危的非ST段抬高型ACS患者，随机分为肝素联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组、比伐卢定联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组和单用比伐卢定组，其30 d的复合缺血终点事件，比伐卢定组(无论联合GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂与否)低于肝素+GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组，单用比伐卢定组主要出血事件发生率显著低于肝素+GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂组。中国韩雅玲院士完成的BRIGHT研究[13]共入选2 194例急性心肌梗死(AMI)患者，随机分为比伐卢定组、普通肝素组和普通肝素+替罗非班组，且在介入治疗术后延长比伐卢定注射至少30 min，小于4 h[平均数为(234±117)min，中位数为180 min]。结果表明，AMI患者急诊PCI围手术期应用国产比伐卢定较其他两组可显著改善出血事件这一净临床效应，缺血事件发生率无差异。此外，PCI后常规延长比伐卢定注射时间可降低术后急性支架内血栓发生的风险，这一治疗创新也为PCI围手术期的抗凝治疗提供了新的方法。

尽管近年来支持比伐卢定在PCI中应用的研究层出，但仍有许多研究者对比伐卢定的临床效果提出质疑。最近，在纳入了7 213例ACS患者的MATRIX研究[14]中显示，与普通肝素相比，比伐卢定并未降低其主要复合终点事件(死亡、心肌梗死或卒中)的发生率，比伐卢定组有较低的全因死亡率、心源性死亡率、出血事件发生率和较高的支架内血栓发生率。该研究还显示，在PCI 后延长注射比伐卢定与不延长相比并不能改善其终点事件发生率。在2017年的ESC年会上，Erlinge等[15]对比伐卢定的效果再次提出质疑，其发布的VALIDATE-SWEDEHEART研究依据现代指南推荐，以新型抗血小板药物(替格瑞洛、普拉格雷和坎格雷洛)、未计划应用血小板糖蛋白受体抑制剂、首选桡动脉穿刺为背景，纳入6 006例AMI患者，进行冠状动脉造影后PCI前随机分为肝素单药和比伐卢定两组，其180 d主要终点事件(全因死亡、心肌梗死、出血学术研究会定义的2、3、5级出血)及明确的支架内血栓事件发生率均无统计学差异。该结果表明，比伐卢定并未比普通肝素显现出临床优势。

2.4 磺达肝葵钠

磺达肝葵钠是人工合成的选择性Ⅹa因子抑制剂，与抗凝血酶亲和力较高，灭活Ⅹa因子活性强，个体差异较小，半衰期为15 h，无需实验室监测。OASIS-5研究[16]入选了20 078例非ST段抬高型ACS患者，随机分为磺达肝葵钠组(2.5 mg ，每日1次皮下注射)和依诺肝素组(1 mg/kg ，每日2次皮下注射)。其结果显示，与依诺肝素相比，磺达肝葵钠能显著降低严重出血事件发生率，9 d随访结果显示有效性终点事件(死亡、心肌梗死或复发缺血)两组无统计学差异，30 d的有效性终点事件发生率低于依诺肝素组，180 d的死亡率及出血事件亦低于依诺肝素组。研究表明，磺达肝葵钠能有效降低ACS患者短期的缺血事件，并显著降低出血风险；但在该研究的PCI亚组中，磺达肝葵钠组PCI中血栓发生率明显高于依诺肝素组。OASIS-6研究[17]纳入了12 092例STEMI患者，在发病12～24 h内随机给予磺达肝葵钠或常规治疗(普通肝素或安慰剂)。结果显示，与常规治疗相比，磺达肝葵钠能降低STEMI患者的死亡和再梗死风险，但在接受PCI治疗的亚组中，磺达肝葵钠组的导管内血栓和急性血栓并发症有所增加。

3 关于PCI后是否抗凝治疗的争议

ACS患者在急性期后1年仍处于高凝状态。在ATOLL研究设计中可看到，接受依诺肝素治疗的行直接PCI的STEMI患者术后仍继续给予依诺肝素40 mg 皮下注射，每日1次至8 d或直至出院。很长时间以来，临床上多依照此类术后抗凝治疗模式。然而，出血事件的屡次发生让研究者们对于PCI后是否抗凝始终存在着疑虑。PCI后是否在双抗血小板药物的基础上继续抗凝治疗以及抗凝治疗的持续时间，目前尚缺具有说服力的循证依据。

为了评估STEMI患者行直接PCI后常规抗凝治疗的疗效，有研究者将HORIZONS-AMI试验中行直接PCI的2 932例STEMI患者纳入分析研究，分为接受术后抗凝治疗869例(29.6%)和未接受术后抗凝治疗2 063例(70.4%)两组。分析表明：PCI后给予抗凝治疗的患者比例更大，但并未增加临床获益，并且延长了平均住院时间。该研究表明，对于成功行直接PCI的STEMI患者，术后抗凝治疗或许并不会增加其临床获益[18]。

4 PCI围手术期抗凝治疗的现状及未来展望

目前，普通肝素仍是PCI中最常用的抗凝治疗药物，比伐卢定拥有良好的安全性证据，有望代替肝素成为ACS患者PCI中抗凝的理想选择。近年来的欧美指南也建议，对于接受PCI的患者，比伐卢定单药治疗优于普通肝素联合血小板糖蛋白受体抑制剂。与此同时，也有不少学者对比伐卢定的临床效果提出质疑，最新发布的2017 ESC STEMI指南[19]中，比伐卢定抗凝治疗的推荐级别由Ⅰ类降为Ⅱa类，依诺肝素的推荐级别由Ⅱb类提升为Ⅱa类，原因为比伐卢定在近期的多项研究中并未显现其临床优势。最新的欧美指南均建议，磺达肝葵钠不能单独用于直接PCI，需额外给予具有抗Ⅱa因子活性的药物。2009中国PCI治疗指南、2010急性STEMI患者PCI的中国专家共识中均提到：“对于行非复杂性PCI者，术后不应常规应用普通肝素(Ⅰ，A)”；但在临床实践中，医生对“非复杂病变”的理解存在差异，且术后有必要抗凝治疗的患者，其用药剂量及用药时间也无明确的指南推荐。

在ACS患者PCI抗凝治疗中，肝素与比伐卢定之争仍在继续，孰优孰劣有待更多的大规模研究来进一步证实。PCI后抗凝治疗与否的明确指征，还有待更多大型临床研究提供循证证据。另外，更多的新型抗凝药物如阿曲加班、利伐沙班也有待为ACS患者提供更大的治疗空间。在临床试验的基础上不断优化PCI围手术期抗凝治疗方案，其最终目的在于平衡抗栓和出血的风险，使ACS患者的临床净获益最大化。

[ 参 考 文 献 ]

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