袁帅 综述 郑哲岚 审校

(浙江大学医学院附属第一医院心血管超声中心，浙江 杭州 310003)

慢性肝病(chronic liver disease，CLD)以肝脏病变为基础，逐渐影响全身各个系统的功能，其主要原因在于动力循环异常，其中以门静脉血流异常为突出表现，并导致心血管功能变化。其主要并发症为：(1)肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)；(2)肝肺综合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)；(3)门脉性肺动脉高压(portopulmonary hypertension，PPHTN)。关于肝硬化心血管功能障碍，Kowalski等[1]报道肝硬化患者存在静息性心动过速、肢体远端温暖、脉压差增大、毛细血管搏动征阳性等高血流动力循环的表现。超声心动图因其具有非侵入性、实时快速成像和诊断准确率高等优点，在CLD所致的心血管功能障碍的诊断中发挥了重要作用。

1 CCM

1.1 CCM的概念及病理生理机制

一些肝硬化患者有明显的心肌病特征。CCM被定义为“除外其他已知的心脏病的肝硬化患者的慢性心功能障碍，其特点是收缩功能对负荷的反应性降低伴或不伴有舒张期松弛功能改变以及电生理异常”[2]。患者具有4个特征[3]，分别是：(1)基线心排血量增加；(2)收缩和舒张松弛功能降低；(3)电生理异常，包括再极化改变；(4)心脏对β受体的直接刺激反应减弱。在大多数肝病患者中，在静息状态下收缩功能似乎是正常的，但收缩期收缩力学方面通常受到影响。收缩期的长度保持不变，而左心室射血时间占心动周期的百分比增大；这又缩短了射血前期的时间。收缩功能障碍通常只在负荷状态下表现出来，负荷时射血分数不会相应增加，充盈压的增加不会相应地增加射血分数，Frank-Starling曲线变平。随着肝病的发展，心脏收缩功能不足以满足组织的耗氧，收缩功能降低导致肺水肿和充血性心力衰竭的发生，进一步使回心血量减少。肝硬化的早期心脏病理改变包括心肌肥厚、间质性和细胞水肿以及细胞损伤等，表现为左室壁整体增厚，这种现象在有腹水的患者中更加明显。随着室壁厚度的增加，舒张功能障碍(diastolic dysfunction，DD)的程度也随之增加，舒张功能受损使等容舒张期延长和产生一个陡峭的顺应性曲线，左室舒张压力比任何一个正常舒张末容积都要高。左心房的扩张是对左心室充盈的高阻抗的反应，当处于快速增加的循环容量所致充盈压急性变化时，就有发生充血性心力衰竭的危险，这就说明了在经颈静脉内分流术和肝移植术后充血性心力衰竭的发生率较高的原因。事实上，DD是CCM的一个一贯特征。

肝病患者在心功能上有3种常见的心电生理紊乱。其中包括：(1)机电分离；(2)心室极化延长(QT间期)；(3)变时性功能不全。电子机械分离的严重程度与肝病的严重程度相关，有证据表明QT间隔的长度与Child-Pugh-Turcotte评分直接相关。

1.2 超声心动图技术在CCM中的应用

1.2.1 收缩功能

射血分数是最广泛使用的左室收缩功能参数，静息状态下射血分数<55%被认为是收缩功能障碍的诊断标准，然而射血分数高度依赖于负荷，肝硬化患者周围血管扩张和后负荷下降，因此在肝硬化患者中可能需要考虑更高的截断值，这就解释了在肝硬化的大多数研究中发现的静息状态下射血分数正常的原因[4-6]。

尽管射血分数在收缩功能评估中应用广泛，但有很多局限性。射血分数不是收缩力的指标，依赖于负荷、心率和瓣膜功能等。此外，射血分数依赖于心内膜边界的精确追踪，不同观察者间的一致性也存在差异。组织多普勒成像(TDI)和斑点追踪超声心动图是能够客观量化局部和整体左室功能的方法，但TDI受限于角度依赖，而斑点追踪技术则时间分辨率较低，这限制其在心动过速(如失代偿性肝硬化患者)或短暂事件评估中的应用。斑点追踪技术的优点是能够在图像平面内量化心肌力学(纵向、圆周运动和径向运动、变形以及旋转和扭转)的所有组成部分，并且它也比TDI具有更高的重复性。肝硬化患者静息状态下左心室纵向功能障碍[7-10]，同样负荷条件也会影响应变和应变率[11-13]，因此在解释肝硬化患者的应变结果时应考虑到这一点，因为外周血管扩张所致的后负荷降低会影响应变值的结果，这可能解释了先前研究中失代偿性肝硬化患者的应变值正常的原因[9-10]。

对运动或药理负荷的异常反应已被报道为CCM的主要特征[14]。多巴酚丁胺负荷超声心动图(dobutamine stress echocardiography，DSE)以其良好的可行性和低廉的成本在CCM的研究中应用广泛。研究显示低剂量多巴酚丁胺负荷试验纵向应变的改善在肝硬化患者中更低，表明纵向功能障碍可以导致这些患者心肌功能不全。Kim等[15]研究发现DSE反应下降的患者与DSE反应性正常的患者相比，其基础左室射血分数明显较高。Rudzinski等[16]利用DSE对终末期肝硬化患者进行心脏功能研究，证实修正后的心率储备是评估终末期肝硬化患者心脏变时反应的重要指数，其有助于对负荷试验的靶心率测定、变时功能不全诊断和肝移植术后严重心脏病变的预测；但药物负荷超声心动图可能存在药物副作用，并有DSE后引起心力衰竭的报告。

1.2.2 舒张功能

DD在肝硬化患者中较为常见。膜受体功能和细胞内信号通路的异常，以及收缩蛋白和细胞外基质成分的变化可能参与了肝硬化中DD的发病机制[17]。DD评估在传统上依赖于脉冲波多普勒的二尖瓣舒张期血流的分析。世界胃肠病学大会将DD定义为E/A比值<1、减速时间>200 ms和等容舒张时间>80 ms，这在肝硬化患者中非常普遍。还有报道称肝病严重程度与DD相关，且在腹水穿刺术引流后DD改善，研究表明在经颈肝内门静脉系统分流术后，E/A比值<1和死亡率增加之间存在联系[18]。然而二尖瓣血流分析对舒张功能的评估仍有局限性，即使是在正常的情况下，不同的负荷和心率均可以显著地改变E/A比率和二尖瓣E峰减速时间，这可能是肝硬化患者舒张功能评估的一个主要问题。由于内脏血管床的血液淤积和后负荷的减少以及更快的心率，因而不管是否有舒张功能受损，都可能导致E/A比值下降。近来二尖瓣环的组织多普勒舒张速度在DD评估中起着重要的作用[19]，舒张早期二尖瓣瓣环速度(Em)是心肌松弛的敏感参数，Em也是舒张早期进入左心室血流容积的替代指标。由于E峰速度反映左心房与左心室之间的压力梯度，E/Em比值则表示为给定的左心房-左心室压力梯度下进入左心室的容积，E/Em比值增高意味着：在高压力梯度的情况下，两个腔室之间的容积变化较少，表明舒张功能不全和左心室充盈压增加；但是E/Em可能不能充分反映不同条件下的左心室充盈压力，因此DD的诊断不应依赖于单一的测量，应结合多参数的方法(包括组织多普勒二尖瓣环速度、脉冲波多普勒二尖瓣口血流和肺静脉血流流速以及左心房容积)来分析[20]。

2 HPS

2.1 HPS的概念及病理生理机制

HPS是由各种急CLD并发的肺脏血管扩张和动脉氧合作用异常引起的低氧血症。实质上是原发性肝病、肺内血管扩张和动脉氧合不足所构成的三联征，表现为：(1)肺泡动脉血氧梯度(AaPO2)≥15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或动脉血氧分压≤80 mm Hg；(2)存在肺内分流(intrapulmonary shunts，IPS)。

HPS的特征为肺的解剖分流以及弥散-灌注异常，患者的肺内血管异常扩张,过度灌注导致低氧血症，虽然肝病的严重程度和低氧血症的程度并不平行，但Child-Pugh-Turcotte评分C级患者却更易发生HPS。门脉高压症可致肠通透性障碍,发生菌血症及内毒素血症，进而导致肿瘤坏死因子-α、一氧化碳和一氧化氮(NO)等血管扩张因子释放。肺内NO生成增加在HPS的发病机制中起核心作用，胆总管结扎肝硬化模型大鼠肺血管内巨噬细胞诱生型NO合酶活性增加，肺NO产生过多，肺血管阻力降低，对血管收缩剂反应降低，AaPO2增高，肝硬化患者呼出气中的NO浓度增加和AaPO2增高呈正相关。组织学研究显示肺内微动脉和毛细血管扩张，肺动脉和静脉之间的血管通路扩张，直立体位时，肺下叶血流增加，分流增加，通气-血流比例失调加重；所以，HPS 的一个典型表现就是直立位低氧血症，即平躺时，动脉低氧血症好转，直立体位时诱发或加重低氧血症和呼吸困难。

除肺内血管扩张外，研究表明肺内新生血管在HPS的病理生理中起着重要的作用。尸检研究中，发现在肝硬化患者肺内微血管结构的改变，在实验性HPS研究中，也发现肺毛细血管密度增加[21]，此外还发现对NO合酶的急性抑制并不能有效地改善HPS中的氧合。

2.2 超声心动图技术在HPS中的应用

20世纪80年代超声心动图对于CLD的评估主要集中在CLD的IPS发生上，对比超声心动图(contrast echocardiography，CE)被认为是诊断HPS的标准检查手段，通过经外周静脉注射手振生理盐水微泡(直径>10 μm)进行检查。在正常情况下，微气泡被肺毛细血管床(毛细血管直径的正常范围8～15 μm)所拦截，在HPS中，气泡穿过肺循环进入左心房，到达左心房的微泡时间有助于区分心腔内分流和IPS。在心腔内分流患者中，通常右侧的腔室中出现造影剂1～2个心动周期后，会在左心腔内记录到少量的对比剂，相反左心房的对比延迟(延迟到4～8个心动周期后)是诊断HPS的标准，这是因为微气泡通过肺循环需要更多的时间。Aller等展示了经食管对比超声心动图(CE-TEE)的诊断准确性，同时还表明轻度的IPS与轻微的高碳酸血症和一氧化碳的扩散受限相关联。Kim等在一项针对130例患者的横断面研究中发现，CE-TEE发现82%的患者伴有IPS，IPS的严重程度与Child-Pugh-Turcotte评分相关。Lenci等研究显示最严重的分流与低氧血症相关，并通过使用Child-Pugh-Turcotte评分将IPS严重程度与肝脏失代偿的严重程度相关联，该研究的另一个重要发现有别于先前研究，即直立状态下的IPS严重程度的增加在统计学上并不比仰卧位高。经食管超声心动图(TEE)比经胸超声心动图(TTE)更敏感，因为TEE可以显示肺静脉中的气泡[22]。近期研究表明，三维对比超声心动图对检测HPS的灵敏度更高，并且减少了二维超声心动图的局限性，可以减少TEE的使用[23]。

3 PPHTN

3.1 PPHTN的概念及病理生理机制

目前，把在门静脉高压基础上发生的肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)称为PPHTN，伴或不伴CLD[24-25]。PPHTN被世界卫生组织归类为一种相关的PAH形式[26]，PPHTN的标准包括：(1)有无肝病的门静脉高压症；(2)静息状态下，右心导管术测量肺动脉平均压≥25 mm Hg，肺毛细血管楔压≤15 mm Hg和肺血管阻力>240 dyn/(s·cm5)[24]或>3 Wood。

PPHTN在病理上与PAH的其他类型难以区分，最初病理改变包括肺动脉平滑肌均匀肥大和增生。随着增生性过程的进展，血小板聚集、原位血栓形成和内膜纤维化，最终发展为类似于网状的病灶(与肺动脉的再通相关)。有报道称，内皮细胞环前列腺素合成酶缺乏症、血管周围平滑肌的增殖和血管收缩、循环内皮素-1水平增高和小肺动脉内的血小板聚集与PPHTN相关。环前列腺素(一种有效的血管扩张剂和抗增殖剂)的缺乏和内皮素-1(一种强血管收缩剂)的相对过量是与PPHTN相关的两大原因，是目前的治疗靶点。其他神经体液分子如血栓素B-1、促炎细胞因子和血管内皮生长因子的上调也与PPHTN的发病机制有关[27]。

3.2 超声心动图在PPHTN中的应用

TTE是所有门静脉高压症有症状的患者怀疑伴有PPHTN的关键检查手段。TTE使用三尖瓣反流峰值速度和应用改良的伯努利方程对右心室收缩压(RVSP)进行估计[24-25]。Auletta等对83例患者进行了评估，结果显示，CLD患者PPHTN的患病率为20%，晚期CLD患者左室舒张功能降低，右心房和右心室扩大。Colle等对165例门静脉高压症伴有PPHTN的患者进行研究，旨在确定能识别PPHTN的截断值，与右心导管术进行对比发现，仅17例符合超声心动图标准(RVSP>30 mm Hg)，其中阳性预测值为 59%，阴性预测值为100%，而特异性很差[28]。事实上，TTE还可提供其他的参数，这些参数在对PPHTN进行筛查时可能具有很高的价值，包括右心室扩张、室壁肥厚、功能障碍和室间隔反常运动等[29]，所有这些都可能是PAH的间接标志。

最近，通过增加右心室扩张(定义为右心室舒张末期直径>3.3 cm)来提高这个RVSP截断值的准确性，分别将特异性和阳性预测值提高到92%和41%，而对敏感性没有改变。在门静脉高压症患者中，筛查PPHTN的主要目的是识别并治疗那些在肝移植期间可能发生不良围手术期心血管事件的高危人群。等待肝移植期间，肺血流动力学可能随时间而改变，故强调每6～12个月进行一次血流动力学评估[30]。

4 总结

综上所述，超声心动图是评估CLD患者心血管功能障碍的重要筛查方法。CCM在CLD患者中的诊断有较大局限，因为大多数情况下，CCM的诊断只在终末期肝病出现，大量评估心脏收缩及舒张功能的超声心动图指标很难对CCM作出早期诊断，仅能对CCM以提示作用，如射血时间延长、室壁增厚、心腔扩大、心肌应变降低等。DD评价主要应用组织和脉冲多普勒，并且左心房容积(指数)的增大也对DD有提示作用。在评估收缩功能时，负荷超声心动图、心肌应变成像和三维超声心动图是新近出现的诊断方法，其准确性及实效性有待进一步大量研究。在诊断HPS时，主要目的是评价肺内血管分流情况，对比增强的超声心动图目前被认为是金标准，并且当对比经胸超声心动图透声窗不令人满意时，推荐使用CE-TEE。在诊断PPHTN时，虽然超声心动图阳性预测率较低，但由于超声心动图非侵入性、实时快速成像和诊断准确率高等优点成为评价门静脉高压患者怀疑PAH的首选检查方法，且通过增加右心结构、功能参数可提高阳性预测值，并为是否进行下一步右心导管检查指明方向。

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