黄智力 综述 凌智瑜,2 审校

(1.重庆医科大学研究生院，重庆 400010； 2.重庆医科大学附属第二医院心血管内科，重庆 400010)

炎症因子是心房颤动发生的危险因素。C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)被认为是最重要的炎性标志物之一，其升高水平与炎症、组织损伤程度呈正相关。CRP作为肝脏合成的急性期反应蛋白，其水平的高低能够反映心房颤动患者机体当前炎症反应的程度。现就CRP与心房颤动的相关性和机制方面做一综述。

1 CRP与心房颤动的关系

1.1 CRP是心房颤动发生的独立危险因素

近年来多个研究[1-2]表明，CRP是心房颤动发生的独立危险因素。超敏C反应蛋白(hs-CRP)作为典型的炎症指标，可预测患者未来发生心房颤动的风险，同时也是患者死亡的独立预测因子。其中，Hermida等[2]的ARIC研究纳入293例心房颤动患者，通过免疫比浊法测定hs-CRP的血浆水平。在中位数为9.4年的随访中，有134例死亡(46%)，经校正年龄、性别、种族、身高、体重指数(BMI)、血压、CHADS2评分、心血管危险因素后，发现CRP的增高与心房颤动仍密切相关，是预测心房颤动发生的独立危险因素。且高水平的hs-CRP与心房颤动患者死亡风险密切相关，是心房颤动患者死亡的独立预测因子。

1.2 CRP是心房颤动患者血栓栓塞脑卒中的独立危险因素

CRP不仅与心房颤动的发生和发展有密切关系，CRP水平升高还会增加心房颤动患者血栓栓塞脑卒中的风险。Cianfrocca等[3]的研究中纳入 150例持续性非瓣膜性心房颤动患者[69例男性，年龄(65±12)岁]，在复律前进行经食管超声心动图检查。患者还测量了hs-CRP、纤维蛋白原、D-二聚体和血细胞比容水平，根据左心房或左心耳中密度自发回声对比(SEC)的存在(n=52)或不存在(n=98)，将患者分为两组。两组患者年龄、性别、主要临床危险因素相似。在多变量分析中，提示CRP与致密SEC密切相关(P<0.000 1)，说明CRP是血栓栓塞的独立危险因素(P=0.003)。在多变量分析中，仅左心耳速度(OR19.11，95%CI4.2～80.9，P<0.001)和CRP(OR3.41,95%CI1.2～9.8,P<0.05)分别与SEC密切相关。在线性回归分析中发现两个参数之间无明显相关性。ROC曲线分析显示CRP曲线下面积为0.77，95%CI0.63～0.89，P<0.000 1，提示CRP与致密SEC密切相关。上述研究结果表明,CRP与心房颤动血栓栓塞的风险独立相关，由此可通过CRP预测心房颤动患者血栓栓塞脑卒中的风险。

1.3 CRP是心房颤动心脏复律后复发的独立预测因子

近期的多项研究[4-5]表明，CRP不仅是心房颤动发生的独立危险因素，也是心房颤动心脏复律后复发的独立预测因子。Lombardi 等[5]的研究中纳入53例平均左室射血分数为(58.7±6)%的患者，在电复律前几个小时测定左心房直径和面积、左心房排空速度、N-末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和CRP水平，并在心脏复律后1 h和3周测量NT-proBNP和CRP水平。其中，18例(33.9%)患者出现亚急性心房颤动复发，CRP水平(>3.0 mg/L)与心房颤动复发有显著相关性(OR1.6，95%CI1.4～2.5，P=0.031 1)。发现hs-CRP等炎症反应因子水平的变化与术后心房颤动的复发相关，复发组的hs-CRP水平高于非复发组，因此炎症过程可能促进心房颤动的发展，提示CRP与心房颤动心脏复律后复发相关。本研究表明，在持续性心房颤动患者中，CRP水平是心房颤动患者心脏复律后心房颤动复发的独立预测因子。近期研究[5]也显示，CRP不仅与心房颤动患者心脏复律后的心房颤动复发有关，还与心房颤动患者心脏复律后的预后密切相关。

1.4 CRP与心房颤动患者射频导管消融术后复发相关

CRP不仅与心房颤动的发生有密切联系，也与心房颤动患者射频导管消融术后的复发密切相关。Lin等[6]的研究中共纳入137例心房颤动患者进行射频导管消融术，其中阵发性心房颤动患者107例(78%)，在中心实验室对患者的hs-CRP蛋白水平、胆固醇、三酰甘油、糖化血红蛋白等进行了测量，并进行了中位数为15个月的随访，将研究人群分为两组：低hs-CRP组(<2.92 mg/L)和高hs-CRP组(>2.92 mg/L)。结果显示，在单变量分析中，高hs-CRP组(OR2.96，95%CI1.32～6.64，P=0.008)hs-CRP基线血清水平增加第一次射频导管消融手术后心房颤动患者射频导管消融术后复发的风险。在多变量回归模型中，hs-CRP水平显示为OR2.73,95%CI1.16～6.43,P=0.021，结果提示高水平的hs-CRP基线血清水平会增加心房颤动患者射频导管消融术后复发的风险，说明hs-CRP水平是复发的独立预测因子。上述研究结果表明，在首次心房颤动患者射频导管消融手术前的基线CRP水平在预测长期复发中具有独立的预后价值。Sasaki等[7]将60例耐药难治性心房颤动患者进行射频导管消融，其中包含 32例阵发性心房颤动患者和28例非阵发性心房颤动患者。通过12个月的随访，其中心房颤动患者复发率为29例(48%)，结果显示复发组hs-CRP的水平明显高于非复发组[930(349～2 323)ng/mL vs 393(219～1 038)ng/mL，P=0.015 0]，上述结果表明CRP与心房颤动患者射频导管消融术后复发密切相关。

1.5 降低CRP水平可降低心房颤动复发

CRP与心房颤动患者电复律或射频导管消融术后复发密切相关，而降低CRP水平可有效降低心房颤动的复发率。Zhao等[8]的研究中共纳入107例心房颤动合并心力衰竭患者进行射频导管消融，患者随机分为三个亚组：(1)射频导管消融后每日服用10 mg瑞舒伐他汀(第1组，n=36)；(2)射频导管消融后每日服用20 mg瑞舒伐他汀(第2组，n=36)；(3)仅在射频导管消融后用常规心力衰竭治疗(第3组，n=35)。术后随访12个月，结果发现第1组有14例(38.9%)心房颤动复发,第2组有8例(22.2%)复发，第3组有17例(48.6%)复发。结果表明，与对照组相比，射频导管消融后每日10 mg瑞舒伐他汀治疗并未降低患者心房颤动复发率(38.9%vs 48.6%,P=0.879)，而第2组每日用20 mg瑞舒伐他汀治疗能明显降低心房颤动复发率(22.2%vs 38.9%，P=0.013)，第3组(22.2%vs 48.6%，P=0.021)。Kaplan-Μeier曲线证明，第2组与第3组的复发率相比，第2组每日20 mg瑞舒伐他汀治疗可显著降低心房颤动复发率(P<0.05，对数秩检验)。此外，多变量分析表明,hs-CRP(HR1.37，95%CI1.11～1.92，P=0.002)是心房颤动合并心力衰竭患者射频导管消融术后心房颤动复发的独立预测因子。此外，近期的多项研究结果表明[9-11]，心房颤动患者的阿托伐他汀治疗伴随着hs-CRP血清水平的降低，与心房颤动患者的临床改善有关。且阿托伐他汀治疗后，CRP水平较低表明阿托伐他汀有助于预防心房电生理和结构的重构，并抑制炎症过程以预防心房颤动的发展，有助于心房颤动患者恢复窦性心律。

2 机制

目前CRP导致心房颤动的机制还不是很明确，主要集中在CRP导致心房电重构、心房结构重构等方面。

2.1 CRP引起心房电重构

CRP作为急性期反应蛋白，可能是因为其激活经典补体途径，从而在触发心房灶心房颤动的发展中起到直接的作用，同时扩大全身和局部炎症反应[12-13]。CRP通过与受损细胞磷脂组分的结合[14],抑制肌膜内囊泡中钠和钙离子的交换,从而抑制肌浆网钠钙交换，引起钙离子超载，心房的电重构，导致心房颤动的维持[15]。

2.2 CRP引起心房结构重构

既往大家认为，心房颤动的发生是心脏疾病或年龄增加所致心房肌纤维化或退化的结局；但近期的多项研究显示，心房颤动和炎症反应息息相关，炎症反应持续存在于心房颤动的发生和持续的各个阶段中[16-19]。CRP作为急性期反应蛋白，可与单核细胞、中性粒细胞上的CRP受体结合，通过直接或间接作用于心房局部细胞，与发生炎症反应的心肌细胞的细胞膜结合，有利于补体系统的进一步激活，扩大全身和局部炎症反应，进一步放大了心房的炎症反应，使心房肌细胞变性、坏死[20]。CRP通过炎症反应直接或间接作用于心房局部细胞，使心房肌细胞变性、坏死，引起心房肌间质纤维化，并导致心房结构变化和心房重构，为心房颤动的发生和维持提供了结构基础。曾有学者对那些使用抗心律失常药物治疗效果不佳的非瓣膜性心房颤动患者进行心肌活检，结果显示炎症细胞浸润、心肌细胞变性、坏死和心肌间质纤维化的发生率很高[21]。

根据以前的证据[22-23]，在电复律成功的患者中发现CRP水平降低，还发现了阵发性和持续性心房颤动患者的左心房大小和CRP水平之间的显著相关性。这可能强调炎症在心房结构变化和心房重构中的作用，导致心房颤动的发生和维持。Psychari等[23]在持续性和永久性心房颤动患者中的研究显示，心脏复律前CRP与左心房大小和心房颤动持续时间的关系。在另一项研究[24]中，CRP升高与阵发性心房颤动患者心房结构重构的发生有关。Dernellis等[25]的研究显示，左心房容积增加可能与增加CRP水平的受试者中阵发性心房颤动的发生率增加相关联；然而，这些研究不能显示心房大小与CRP水平之间的显著相关性。最近的研究[26]显示老年患者的左房大小、CRP和心房颤动之间的联系。Nakamura等[27]在非瓣膜性心房颤动和心源性血栓栓塞患者中，心肌的活检结果证实了炎性浸润、脂质变性和心肌纤维化的存在。Frustaci等[28]在心房颤动患者的心房活检中发现炎症浸润、心肌细胞坏死和心肌纤维化的发生率更高，而对照受试者的活组织检查正常。

3 结语

CRP与心房颤动的发生和维持密切相关，CRP水平与心房颤动患者心脏复律后复发及心房颤动射频导管消融术后复发呈正相关，如果降低CRP水平可减少心房颤动复发。另外，CRP水平升高会增加心房颤动患者血栓栓塞脑卒中的风险。CRP导致心房颤动的机制可能为：(1)CRP作为急性期反应蛋白，能激活经典补体途径，从而在触发心房灶心房颤动的发展中起到直接的作用。CRP通过与受损细胞的磷脂组分的结合,抑制肌膜内囊泡中钠和钙离子的交换,引起心房的电重构，从而导致膜功能障碍和心律不齐的发展。(2)CRP作为典型的炎症标志物，提示心房中受损的心肌细胞发生炎症反应，使心房肌细胞变性、坏死，引起心房肌间质纤维化，并导致心房结构变化和心房重构，为心房颤动的发生和维持提供了结构基础。随着对CRP与心房颤动的不断深入研究，将不断阐明CRP在心房颤动的发生及发展中所起到的重要作用，为心房颤动的治疗提供新的治疗方法及干预手段。

[ 参 考 文 献 ]

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