重视癌症患者贫血，早期筛查与治疗铁缺乏<br/>——欧洲《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》解读

重视癌症患者贫血，早期筛查与治疗铁缺乏
——欧洲《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》解读

2018-02-06邓窈窕李晓珺姜愚

中国全科医学 2018年3期

邓窈窕，李晓珺，姜愚*

铁缺乏和贫血是肿瘤患者常见的并发症，可发生于肿瘤诊断时和治疗过程中［1-4］。铁缺乏可导致患者产生疲乏、虚弱、身体功能下降等相关临床症状，如未经治疗可导致缺铁性贫血（IDA）或加重已存在的贫血，严重影响肿瘤患者的生活质量甚至预后［5-6］。然而，在临床实践中，肿瘤医师常忽视对癌症患者铁缺乏的监测和管理。

自2013年以来，地中海多学科IDA课程每年均会在意大利或西班牙开展。来自欧洲各医学中心不同学科的专家参与该项目，并以现有的循证医学证据为基础，讨论贫血的病理生理学机制、临床后果、诊断和治疗，且特别关注IDA和慢性炎症性贫血。在2016年第4届课程中，在IDA领域有丰富经验的肿瘤学专家和血液学专家共同讨论、达成共识后首次制定了《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》（以下简称《意见书》）［7］，其采用推荐评估、发展和评价分级工作组〔the Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation（GRADE）Working Group〕开发的证据质量和推荐强度评级系统（推荐等级：1级为强推荐，2级为弱推荐；证据质量：A为高质量，B为中等质量，C为低质量）。本文结合并对比美国国家综合癌症网络（NCCN）发布的《肿瘤及化疗所致贫血指南》（2018.V1）［8］，中国临床肿瘤学会（CSCO）发布的《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）》［9］，美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国血液病学会（ASH）［10］、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）［11］、欧洲癌症治疗研究组织（EORTC）［12］等发布的关于促红细胞生成类药物治疗癌症相关贫血指南及文献回顾对《意见书》推荐的最佳临床实践意见进行解读和扩展。

本文主要内容：

铁是人体必需微量元素之一，是维持各项生理功能尤其是能量代谢和造血功能不可或缺的物质。然而，在肿瘤患者中，铁调节和内稳态常是失衡的，造成铁缺乏和缺铁性贫血高发。目前的临床实践对于肿瘤相关性贫血重点集中在输血和促红细胞生成类药物的使用上，而对铁缺乏关注甚少、管理欠规范。本文通过结合目前已有循证医学证据，解读欧洲《成年癌症患者铁缺乏的管理意见书》，强调在癌症患者中常规筛查铁缺乏的重要性，并为铁缺乏和缺铁性贫血的诊断和治疗提供参考。

1 癌症患者贫血和铁缺乏的发生率、病因和临床影响

贫血在癌症患者中的总发生率为30%～90%，2012年中国肿瘤相关性贫血调查显示，贫血发生率为60.83%，其原因常是多方面的［9,13］。根据病理生理学机制，可将贫血分为3类：正常红细胞生成不足（肾功能不全、营养物质缺乏、肿瘤骨髓浸润或抗肿瘤治疗后骨髓抑制等）、红细胞破坏增加（溶血）和失血［14］。32%～60%的癌症患者存在铁缺乏，绝大多数同时存在贫血，主要由铁丢失（如胃肠道或妇科性失血、溶血等）、摄入不足或炎症诱导的铁隔离等引起［4,13-14］。铁缺乏主要分为绝对性铁缺乏和功能性缺铁［2,15］。绝对性铁缺乏是指储存铁不足；而功能性缺铁是指储存铁处于参考范围甚至高于参考范围，但机体不能动员、释放和转运足够的铁来满足骨髓造血的需求，这也是癌症患者铁缺乏最主要的类型［15］。铁隔离导致的功能性缺铁是肿瘤释放促炎性细胞因子（如肿瘤坏死因子、白介素、γ干扰素等），进而导致各种生物学效应的炎症过程的结果，具体机制包括：（1）抑制肾脏促红细胞生成素（EPO）的合成；（2）通过直接抑制红系祖细胞的增殖或间接诱导EPO抵抗降低红细胞生成的活性；（3）促炎性细胞因子刺激肝脏合成铁调素。铁调素可与十二指肠细胞、巨噬细胞和肝细胞表面的铁转运相关蛋白结合并促进其降解，从而抑制铁的吸收，并极大减少这些细胞内铁的释放［15-17］。另一种功能性缺铁见于长期使用促红细胞生成类药物（ESAs）的患者。储备于网状内皮系统中的铁在受ESAs刺激快速生成红细胞过程中被大量地转运至骨髓并耗竭，降低的铁储备无法支持进一步的造血作用，造成铁相对不足并因此可能影响后续ESAs的效果［15-16］。铁缺乏是一个可以从储存铁缺乏（ID）发展至缺铁性红细胞生成（IDE），最终导致IDA的连续谱［15］。

癌症患者贫血、铁缺乏是导致其低体力状态和生活质量下降的重要因素，甚至可能增加死亡风险［3,5］。有研究显示，在EPO治疗癌症化疗相关贫血时补充铁剂，可提升血红蛋白，明显改善患者的能量水平、活动度和总体生活质量［18］。因此，需要对癌症患者的贫血和铁缺乏进行早期筛查和合理的管理。

2 癌症患者进行铁缺乏和贫血筛查的指征和时机

《意见书》明确指出，应在所有癌症患者中，尤其是那些计划进行细胞毒性化疗、放射治疗或外科手术的患者，在治疗前和治疗期间，检测是否存在贫血和/或铁缺乏，以制定最合适的治疗策略（推荐等级1C）。评估铁状态有助于临床医师早期识别是否需要补铁，启动或修改铁剂补充方案和剂量，避免补铁不足或铁过载。NCCN指南推荐再次评估时间通常不早于启动补铁治疗后的4周，以利于有充分的时间进行铁利用和恢复造血［8］。当外周血再次出现低色素红细胞或平均红细胞体积降低时也可考虑进行铁评估［8］。

3 癌症患者铁缺乏和贫血的诊断

对于铁缺乏的诊断，《意见书》指出癌症患者的初始实验室筛查至少应包括全血细胞计数（包括网织红细胞）、血清铁蛋白（需空腹检测并排除近期使用铁剂者以避免出现血清铁蛋白假性升高）、转铁蛋白饱和度（TSAT）、肌酐和C反应蛋白（CRP）（推荐等级1C）。血清铁蛋白反映铁储存状况，TSAT则反映血液循环中可利用铁的水平［15］。癌症患者的铁平衡状态容易被打乱而造成铁缺乏，所以即使血红蛋白处于参考范围，也应检测与铁缺乏相关的指标。血清铁蛋白＜30 μg/L是诊断铁缺乏最敏感、特异的实验室指标，TSAT＜20%则进一步表明铁不足以支持正常红细胞生成［8,15］。NCCN推荐，如果二者降低的程度不一致，应以更低的铁蛋白作为判断补铁是否可能获益的标准［8］。一般来说，血清铁蛋白越低，患者存在IDA的可能性越高。然而，癌症患者的慢性炎症状态或肝功能损伤也可能引起血清铁蛋白假性升高，这也是提倡检测CRP和丙氨酸氨基转移酶的原因［3,19］。通常在癌症患者中，血清铁蛋白＜100 μg/L且TSAT＜20%则强烈提示可能已存在铁缺乏、需要补铁［15］。血清铁蛋白并非诊断铁缺乏的完美指标，一项纳入了1 989例血液系统疾病或恶性肿瘤患者的研究发现，24%的患者血清铁蛋白≥800 ng/ml但仍存在IDA（TSAT＜20%且血红蛋白＜120 g/L）［20］。血清铁蛋白对于铁缺乏分类的临界值仍有争议，目前国内外各指南对铁缺乏的监测、分类、定义和治疗建议见表1。CSCO《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）》［9］对铁缺乏的分类与NCCN指南［8］类似，主要目的是为接受ESAs治疗患者提供铁缺乏治疗判断及选择参考。另外，《意见书》指出，其他指标如网织红细胞血红蛋白水平（CHr，＜28 pg）、低色素红细胞比率（HYPO，＞5%）、低血红蛋白密度（LHD，＞4%）、血清铁蛋白受体与铁蛋白对数的比值（sTfr/log Ferritin，＞2），可反映铁利用情况，有条件的实验室可考虑进一步检测是否为真正的铁缺乏并为补铁治疗是否有益提供依据。

国际上诊断贫血主要采用世界卫生组织（WHO）和美国国立癌症研究所（NCI）制定的贫血分级标准。指南通常采用NCI分类［8］。我国根据临床实践和治疗方法得出的分类有所差别，按国内标准，血红蛋白测定值：成年男性＜120 g/L、成年女性＜110 g/L可诊断为贫血；严重程度分级：血红蛋白＜30 g/L为4级（极重度），30～＜60 g/L为3 级（重度），60～＜90 g/L为2 级（中度），90 g/L～＜参考范围下限为1 级（轻度），处于参考范围为0级（正常）［21］。

4 癌症患者铁缺乏和贫血的治疗

癌症患者IDA的治疗主要涉及输血治疗、ESAs治疗和补铁治疗3个方面。

4.1 输血治疗红细胞输注并非癌症相关贫血的一线治疗方案。输血的优点在于可以迅速升高血红蛋白，也可用于EPO治疗无效的患者；缺点在于其可能引起过敏反应，增加血液循环负担、肺损伤、同种异体免疫反应和病毒感染的风险，反复输注还可能引起铁过载［22］。并且考虑到我国是肝炎大国，输血后肝炎是临床面临的严峻问题，目前关于输血是否影响肿瘤患者生存质量的临床研究结论不一［23-24］。

总的来说，目前指南和文献均推荐“限制性输血”策略［7-9］。NCCN指南专家组认为，输血需平衡风险和获益，应结合个体是否存在相关临床症状、肿瘤病程、治疗方案、合并症和患者偏向等因素［8］。一项meta分析表明，在血红蛋白为70～80 g/L时输血可减少43%的输血人数，并且不增加30 d病死率［25］。对于经历较大手术的癌症患者，一项随机对照双盲研究得出了不同的结果：与限制性输血（血红蛋白＜70 g/L）比较，宽松性输血（血红蛋白＜90 g/L）可降低术后严重并发症的绝对风险约16%〔95% CI（3.8%，28.2%），P= 0.012〕［26］。《意见书》推荐癌症患者输血指征为血红蛋白70～80 g/L，手术癌症患者血红蛋白＜90 g/L，如患者有严重的临床症状或威胁生命的贫血则应立即输血（推荐等级1C）。建议大部分患者单次输注一个单位的红细胞，可在输注后再评估是否需要继续输血（推荐等级2C）。CSCO《肿瘤相关性贫血临床实践指南（2015—2016版）》［9］对输血的推荐指征为：血红蛋白下降至＜60 g/L；有症状：心动过速、呼吸急促、直立性低血压、重度疲劳等或急性出血伴血流动力学不稳定或供氧不足等。以下情况可考虑输血：无症状，但合并心肺脑疾病或高风险（如近期化疗或放疗并伴有血红蛋白快速下降）；化疗引起的贫血——中度贫血伴随严重症状的或重度贫血患者、有明确治愈意图的患者、进行姑息性化疗但需要立即改善其重度贫血的患者、既往使用EPO无效的患者［9］。

然而，因癌症本身或化疗引起的骨髓抑制可能导致患者红细胞生成钝化，输血对血红蛋白的维持时间短，如输注后不继续治疗贫血，血红蛋白可能很快下降。因此《意见书》指出，不论是否输血，均应采取适当的策略治疗贫血，在有指征的情况下，使用铁剂或/和ESAs治疗铁缺乏和/或化疗诱导的贫血（推荐等级1B）。

4.2 ESAs治疗 EPO是肾脏分泌的一种可以激活红系祖细胞上的EPO受体进而促进红细胞生成的细胞因子。多项随机对照临床研究显示，癌症患者接受ESAs治疗可升高血红蛋白，改善贫血相关症状，降低红细胞输注率，但也可能增加血栓事件的发生率（比值比为1.48～1.69）［8,27-29］。尽管有研究表明，血红蛋白为100～130 g/L时能给癌症患者带来最大的生活质量的改善，但食品药品监督管理局（FDA）也发出了黑框警告，血红蛋白过度升高会增加静脉血栓风险，并强调当ESAs使血红蛋白达到或超过120 g/L时，可能促进肿瘤进展甚至缩短患者的生存期［30-31］。有8项关于进展期乳腺癌、宫颈癌、头颈部肿瘤、淋巴瘤和非小细胞肺癌的随机对照临床研究显示，ESAs可降低总生存率和/或局部控制率［8］。5项纳入了51～91个随机对照临床试验的meta分析显示，以血红蛋白上升至＞120 g/L为目标的ESAs治疗增加患者的病死率［8］。但在部分辅助治疗和新辅助治疗为背景的研究中，如PREPARE研究、WSG-ARA研究、小细胞肺癌的研究则未发现ESAs对患者的生存期有影响［32-34］。《意见书》与目前国内外指南的建议一致，指出在以治愈为目的的化疗患者中不应使用ESAs治疗化疗诱导的贫血（推荐等级1B）。基于风险考虑，目前ESAs仅推荐用于化疗相关贫血，并应在化疗结束后及时终止，不推荐用于不接受骨髓抑制方案治疗的癌症患者［7-12］。接受姑息性治疗的患者可以考虑使用ESAs。目前NCCN（参照FDA建议）、ASCO/ASH、ESMO及我国指南均推荐ESAs治疗化疗相关性贫血的血红蛋白初始值为≤100 g/L（仅EORTC推荐初始值为90～110 g/L），目标值均推荐不超过 120 g/L，同时需积极评估血栓形成风险，以做相应预防；如果血红蛋白超过120 g/L，则需要及时停止使用ESAs［7-12］。

4.3 补铁治疗

4.3.1 补铁的时机和适应证《意见书》明确指出，癌症患者铁缺乏时，即使不存在贫血，也应进行补铁治疗直至铁相关参数及储存铁恢复参考范围，以预防进一步发展为贫血（推荐等级2C）。绝对性铁缺乏建议静脉或口服补铁，功能性缺铁建议ESAs治疗联合静脉补铁（见表1）。

《意见书》推荐在姑息性化疗诱导的贫血患者中辅助使用铁剂治疗以改善血红蛋白对ESAs的反应（推荐等级1A）。一项系统回顾和meta分析评估了铁剂补充在癌症相关性贫血中的作用，结果发现：在7个ESAs治疗的临床试验中，与不补铁相比，静脉补铁显著改善造血反应〔RR=1.28，95% CI（1.125，1.450），I2=68.1%〕和输血率〔RR=0.76，95% CI（0.61，0.95）〕；4个临床试验发现不增加毒副作用〔RR=0.99，95% CI（0.93，1.04）〕；7个临床试验发现随访期间不增加病死率〔1 470 例，RR=1.13，95% CI（0.75，1.70）〕；在未使用ESAs治疗的2项临床试验中也发现补铁可减少输血率〔RR=0.52，95% CI（0.34，0.80）〕［35］。另外，在癌症化疗所致贫血中，ESAs诱导的功能性缺铁可能导致血小板增多，增加静脉血栓风险，而加用铁剂治疗可能逆转这种风险［36］。

对不适合ESAs治疗的IDA癌症患者，《意见书》推荐进行铁剂单药治疗（推荐等级1C）。一项观察性研究显示，静脉补充羧基麦芽糖铁可使4周后首次输血率从13.8%降至9.1%；在升高血红蛋白方面，与联合使用 ESAs（1.6 g/dl，0.7～2.4 g/dl，n=46）相比，单用静脉羧基麦芽糖铁（1.4 g/dl，0.2～2.3 g/dl，n=233）可取得类似的疗效（P＜0.000 1），并且在治疗期间保持稳定［37］。另有3项小规模临床试验显示，在接受化疗且未使用ESAs的女性患者中，静脉使用蔗糖铁治疗可预防治疗期间血红蛋白下降并降低输血率［38-40］。

目前尚无在输注完首次计划的铁累积总剂量后再次补充铁剂的最佳时机和剂量的证据。可在补铁后4～6周再次评估，如有铁过载的证据或铁蛋白＞800 ng/ml或TSAT＞50% 则应停止再补铁［8-9］。

表1 国内外指南对铁缺乏的监测、分类、定义和治疗建议Table 1 Recommendations for monitoring，categorizing，defining and treating cancer-related iron deficiency in domestic and overseas guidelines

4.3.2 补铁的途径和类型的选择目前多项临床研究表明，静脉补铁在提高绝对性铁缺乏或功能性缺铁患者的血红蛋白和反应速度、降低输血率方面优于口服补铁，故国内外指南均优先推荐静脉补铁［7-11］。但对非严重贫血的缺铁癌症患者，仍可考虑低剂量口服铁剂治疗（推荐等级2B），较常用的口服铁剂有硫酸亚铁、富马酸亚铁、多糖铁复合物等。口服补铁的优点是使用方便，缺点是许多患者可能存在胃肠道不良反应，进而影响患者耐受性和依从性，且口服高剂量亚铁盐（＞60 mg元素铁，1～2次/d）可引起铁调素升高24 h以上，影响铁吸收［41］。另外，许多药物可影响铁的吸收，如四环素、抑酸剂、质子泵抑制剂、组胺受体2拮抗剂等，在服用这些药物时需与铁剂间隔12 h以上［7］。如患者对传统口服铁盐无法耐受或无反应或存在静脉补铁禁忌证，新的口服铁剂可能是有效的（推荐等级2B）。有研究表明，新型口服铁剂sucrosomial iron比硫酸亚铁吸收度更高，并且在治疗慢性肾脏疾病和癌症相关贫血方面与静脉补铁一样有效、安全，在改善血红蛋白、输血率及生活质量评分上与静脉补铁无明显差异，并且患者耐受性更好［7］。在未来，高效新型口服铁剂有望成为静脉铁剂的补充或替代。

临床上，如口服补铁4周仍未达到预期疗效可考虑更换为静脉补铁［8］。《意见书》对接受ESAs治疗且对口服铁剂不能耐受或无反应的铁缺乏癌症患者，推荐使用静脉补铁（推荐等级1B）。静脉补铁的优点是允许短时间（15～60 min）内静脉滴注高剂量铁、吸收利用度高、起效快、无胃肠道刺激症状，缺点是需要注射。目前我国的临床实践推荐：轻度IDA每周1次静脉滴注100 mg铁至参考范围，血红蛋白上升至参考范围一般需2周左右；重度IDA需4 周，如血红蛋白上升20 g，可再连续给药，直至血红蛋白及储存铁恢复至参考范围［9］。临床常用的静脉铁剂有右旋糖酐铁和蔗糖铁。综合药动学及患者的耐受性和不良反应发生率，更推荐使用蔗糖铁，安全起见，可先给予25 mg试验剂量，用药剂量为200 mg/h，静脉注射，每2～3周重复给药1 次；最大剂量为每次滴注300～400 mg［9］。需要注意的是，所有静脉铁剂有发生严重过敏反应的风险，虽然发生率很低，但临床医师也需在静脉滴注时密切监测相关不良反应［8-9］。另外，尽管有争议，仍不能排除静脉补铁促进炎症和细菌生长的可能性，因此，不推荐在活动性感染的患者中静脉补铁［8］。

4.3.3 补铁的卫生经济学效应目前对癌症患者铁缺乏管理的成本效益分析临床研究较少。《意见书》认为，在绝对性铁缺乏或功能性缺铁的癌症患者中，补铁可能减少红细胞输注和ESAs的使用及相关费用（推荐等级1B）。一项瑞典的研究纳入了67例使用EPO治疗贫血的血液系统肿瘤患者，1∶1随机分配到静脉蔗糖铁组或不补铁组，结果发现，与单纯EPO治疗相比，联合静脉补铁可以减少11%的总费用，减少的费用主要源于EPO剂量的减少［42］。另一项在282例结直肠癌患者术前IDA中进行的成本最小化分析显示，静脉滴注羧基麦芽糖铁比蔗糖铁和其他传统口服铁的花费（包括铁输注费、输血费和住院费）更低［43］。