黄春梅(综述)，周 凯(审校)

(1.南昌大学研究生院医学部2015级； 2.江西省人民医院二部普外科，南昌 330006)

随着对乳腺癌分子机制的深入研究，出现了针对不同分子分型的辅助治疗策略，在规范化/多学科综合治疗模式的基础上，倡导个体化治疗。有研究[1]表明，15%～20%的乳腺癌患者人表皮生长因子受体-2(HER-2)表达阳性，对HER-2表达阳性的患者使用抗HER-2药物可以得到较大的获益。HER-2检测结果可以作为针对HER-2行靶向治疗的理论依据，并且对内分泌治疗、化疗方案的选择及预后评估有一定的指导作用[2]。近年来，除了曲妥珠单抗(H)，其他抗HER-2靶向药物，如帕妥珠单抗(P)、拉帕替尼(L)、曲妥珠单抗(T)-DM1等对乳腺癌治疗也有一定的获益。另外，除了不同靶点的抗HER-2靶曲妥珠单抗向药物的开发外，临床研究更加注重不同机制靶向药物的联合治疗，如双靶向药物与内分泌联合治疗、双靶向药物与化疗药物联合治疗等，这些综合治疗未来有可能改变HER-2阳性乳腺癌的治疗策略。笔者就HER-2阳性乳腺癌辅助治疗的研究进展作一综述。

1 HER-2阳性的标准检测及判断标准

1)HER-2的标准检测方法有免疫组织化学(IHC)和莹光原位杂交(FISH)方法。2)根据2013 版的《ASCO/CAP 乳腺癌 HER-2 检测指南》[1]，HER-2的IHC检测判断标准是：当IHC检测为IHC3+时，HER-2阳性；当IHC检测为IHC2+时，结果不明确，必须使用ISH检测(若为同一标本)，也可以使用IHC或ISH 进行新的检测(若为新标本)；当IHC检测为IHC 0、1+时，HER-2阴性。HER-2的FISH 检测判断标准主要通过HER-2/CEP17 以及平均HER-2 拷贝数/细胞来判定，即单探针(HER-2 基因平均拷贝数≥6.0 个信号/每个细胞核)、双探针(HER-2/CEP17≥2.0，HER-2 基因平均拷贝数≥4.0 个信号/每个细胞核；HER-2/CEP17≥2.0，HER-2 基因平均拷贝数<4.0个信号/每个细胞核；HER-2/CEP17<2.0，HER-2 基因平均拷贝数≥6.0 个信号/每个细胞核)，HER-2阳性；单探针(HER-2 基因平均拷贝数≥4.0个，<6.0个信号/每个细胞核)、双探针(HER-2/CEP17<2.0，HER-2基因平均拷贝数≥4.0 个，<6.0个信号/每个细胞核)，HER-2不确定性；单探针(HER-2 基因平均拷贝数<4.0个信号/每个细胞核)、双探针(HER-2/CEP17<2.0，HER-2 基因平均拷贝数<4.0个信号/每个细胞核)，HER-2阴性。

2 HER-2阳性乳腺癌的辅助治疗

2.1 曲妥珠单抗(H)

H是第一个用来治疗HER-2阳性乳腺癌患者的人源化单克隆抗体。有研究[3-4]显示，在HER-2阳性乳腺癌治疗中，H作为单药治疗以及联合标准化疗或在标准化疗后使用，均可提高反应率、无病生存期(DFS)和总生存期(OS)。国内外乳腺癌治疗指南均推荐H作为 HER-2 阳性乳腺癌辅助治疗的标准方案[5]。目前，有研究[6]认为H辅助治疗的标准时间是1年，延长或缩短P的治疗时间均不是最佳选择。对于 HER-2 阳性乳腺癌无心脏高危因素的、淋巴结有转移的或有较高复发风险的患者，应首选蒽环类序贯H与紫杉类药物联合治疗，如[多柔比星(A)][环磷酰胺(C)]-多西他赛H、AC-PH；对于 HER-2 阳性乳腺癌有心脏毒性隐患的患者，T[卡铂(Cb)]H方案更适用；对于不能耐受化疗、激素受体阳性、HER-2阳性老年乳腺癌患者，则推荐H联合内分泌治疗。有研究[7]显示，与单药阿那曲唑(ANA)组相比，H组联合ANA组中位无进展生存期(PFS)长(4.8个月比2.4个月，P=0.0016)，中位OS长(28.5个月比23.9个月，P=0.325)。2017 年 St.Gallen 乳腺癌会议投票提出了TCH 方案，在淋巴结阴性、中低风险的HER-2 阳性乳腺癌患者中是一个比较好的辅助化疗方案[8]。

在新辅助治疗方面，较单纯新辅助化疗，H联合新辅助化疗更能提高病理完全缓解率(pCR)[9]。有文献[10-11]报道，将235 例局部晚期或炎性乳腺癌患者随机分为新辅助化疗联合H与单用新辅助化疗2组，结果显示，与单用新辅助化疗组比较，新辅助化疗联合H组显著提高 3 年无事件生存率(EFS)(71% 比56%，P=0.013)，并提高pCR(38%比19%，P=0.001)，并且短期内未发生心脏毒副反应 。

2.2 帕妥珠单抗(P)

P也是一种人源化的单克隆抗体，与H结合的区域不同，两者联合使用可产生协同效应。对HER-2阳性晚期乳腺癌患者以及一线应用H化疗出现疾病进展的转移性乳腺癌患者，可考虑加用P。有研究[12-13]显示，与H+多西他赛组比较，接受多西他赛+H+P(多西他赛HP)组的HER2+转移性乳腺癌患者PFS和OS明显改善。有文献[14]报道，将4805例HER2阳性的早期乳腺癌患者随机分为传统化疗联合H和传统化疗联合H、P 2组，随访3年的中期分析显示，传统化疗联合H、P组的患者无浸润性肿瘤复发生存率(iDFS)高于传统化疗组联合H(92%比90.2%)。

2.3 拉帕替尼(L)

L是另一种能同时抑制HER-1和HER-2两种受体的小分子酪氨酸激酶抑制剂，可透过血-脑屏障，对乳腺癌脑转移患者有明显疗效。有文献[15]报道，对于既往曾接受过蒽环类药物、紫杉类药物和H治疗的HER-2阳性晚期乳腺癌患者，随机分为单药卡培他滨组和L联合卡培他滨组，最后2组的中位肿瘤进展时间(TTP)分别为19.7、36.9周，脑转移的发生明显减少，明显延长PFS。根据 2016 年美国国家癌症综合网(NCCN)乳腺癌治疗指南[16]，L联合卡培他滨可以用于H治疗失败的 HER2 阳性转移性乳腺癌患者。L不局限于联合卡培他滨，其联合长春瑞滨或吉西他滨等化疗药物也具有较好的疗效[17]。除与化疗药物联合外，两种靶向治疗药物的联合也显示出优势。有研究[18]显示，与单药H相比，采用H联合L治疗H治疗失败的HER-2阳性晚期乳腺癌，能明显改善患者的预后。在新辅助治疗方面，双靶向药物联合化疗较单靶向药物联合化疗pCR明显提高，提示双靶向药物联合化疗较单靶向药物联合化疗也显现出了优势[19]。有研究[20-21]显示，与H(pCR为 29.5%) 或L(pCR 为24.7%)联合化疗相比，L和H联合化疗在新辅助治疗中获得更高的pCR(51.3%)。对于HER-2阳性乳腺癌患者，L联合内分泌治疗也有一定的疗效。有文献[22]报道，将1286例HER-2阳性乳腺癌患者随机分为来曲唑组和L联合来曲唑组，结果显示，L联合来曲唑组、来曲唑组中位PFS分别为 8.2、3.0个月，总缓解率(ORR)分别为28%、15%，临床受益率(CBR)分别为48%、29%，OS分别为 33.3、32.3 个月。

2.4 曲妥珠单抗-DM1(T-DM1)

T-DM1是新型抗体-药物耦联物，由抗微管药物 DM1连接到H上，具有H类似的生物活性，并能特异性地将强抗微管药物DM1释放到HER-2过表达的肿瘤细胞中[23-24]。有研究[25]显示，将978例既往接受紫杉醇和H治疗失败的HER-2阳性转移性乳腺癌患者随机分为单药T-DM1组和L联合卡培他滨组，结果表明，单药T-DM1治疗较L联合卡培他滨显著降低患者疾病进展风险和死亡风险，中位PFS和OS均有显著延长，3 级以上不良反应发生率也较低。2016年全美癌症研究协会公布的I-SPY2研究[26]显示，对HER-2阳性乳腺癌患者进行新辅助治疗时，T-DM1联合P的CPR优于紫杉醇联合H。

3 小结

越来越多的以HER-2 为靶点的乳腺癌分子靶向治疗药物进入研发和临床应用中，并改善了 HER-2 阳性乳腺癌患者的预后，但化疗药物与靶向药物联合以及靶向药物间相互联合的安全性、有效性还需要大量的临床试验去证实。同时，靶向药物单药使用疗效低、价格昂贵、耐药性的这些问题也亟待解决。虽然治疗HER-2阳性乳腺癌患者的道路充满挑战，但随着新靶点的发现及多靶向药物的研究，必将引领HER-2阳性乳腺癌治疗步入个性化、精准化时代。