王 磊

(江西卫生职业学院护理系，南昌 330052)

基因的甲基化和去甲基化是细胞生长和分化的重要程序，但在肿瘤的发生发展中存在这一程序的紊乱。由于基因的异常改变较早，对肿瘤基因甲基化和去甲基化的研究有助于早期发现、治疗肿瘤。Bangsow等[1]发现了人RUNT相关转录因子3(human runt-related transcription factor 3，RUNX3)基因后，RUNX3很快成为了研究的热点之一。其在转化生长因子β(transforming grow th factor beta,TGF-β)介导的细胞周期调控、凋亡等过程中起着重要作用[2]。本文针对研究RUNX3基因的甲基化和去甲基化情况与肿瘤发生发展的关系作一综述 。

1 RUNX3基因的结构特点

人类RUNX3基因定位于染色体lp36,基因含有2个启动子、6个外显子和1290 bp的开放阅读框,全长67 kb[3]。2个启动子之间间隔较远,区域间含有转录起始点，并且相互分离。2个大的保守CpG岛位于基因外显子2的附近和外显子6的起始部位。启动子p2的位置在外显子2之前,主要操纵基因的转录，故理论上p2甲基化的发生率比启动子p1高[3]。

2 RUNX3基因的甲基化与肿瘤

发生在RUNX3基因的甲基化主要是出现在启动子p2区域的CpG岛，一旦基因出现甲基化，基因的表达将受到抑制，而RUNX3表达受到抑制，将影响细胞的凋亡，促进肿瘤的发展。

颜景旺等[4]在结肠癌患者中发现，RUNX3基因CpG岛处于高甲基化状态，RUNX3基因的检测对结肠癌病情及预后评估有着重要价值。石明伟等[5]观察到在结直肠“腺瘤→腺癌”的癌变通路中RUNX3基因起重要作用，而且，Runx3基因的甲基化可能与患者年龄有关联。表现为随年龄增长，甲基化程度也在增高。

张惠娇等[6]在对50例宫颈鳞癌患者研究时，发现RUNX3作为抑癌基因参与宫颈鳞癌的发生和发展，可作为对宫颈鳞癌患者进行预后评估的生物学指标。唐莉菲等[7]通过对40例宫颈癌患者的研究，发现RUNX3启动子异常甲基化与宫颈癌的发生发展有联系，在宫颈癌的早期检测中有望成为生物学标志之一。

李冬霞等[8]对48例乳腺癌患者研究后发现，RUNX3基因启动子甲基化及蛋白的表达分别与乳腺癌的组织学分级、临床分期及淋巴结转移有关。王晓江等[9]检测了114例乳腺癌患者，认为RUNX3基因启动子甲基化在乳腺癌发生发展过程中可能是重要因素之一。闫战涛等[10]检测113例乳腺癌组织后发现，RUNX3基因启动子甲基化可能为乳腺癌患者(特别是ER阳性患者)临床分期或预后的判断提供参考和依据。Song等[11]提出RUNX3基因的甲基化在乳腺癌早期诊断很有意义，有望成为个性化治疗发展的治疗靶点。

Wang等[12]检测76例胃癌组织发现，RUNX3基因启动子区高甲基化与胃癌的发生密切相关。Lin等[13]认为RUNX3有望为胃癌和癌前病变的早期诊治提供理论依据。赵丹等[14]在对胃癌组织检测时发现，RUNX3基因甲基化在肿瘤不同组织学分级、淋巴结转移、远处转移和TNM分期中的差异有统计学意义，可以考虑在胃癌诊断、病情及预后评估等将其作为标志物。Zhao等[15]在慢性胃炎的研究中也发现，RUNX3基因的CpG岛的高甲基化导致RUNX3表达下调。

赵培革等[16]对62例非小细胞肺癌患者研究认为，RUNX3基因有望成为辅助诊断和预后判断的分子标记。王培培等[17]对50例非小细胞肺癌患者研究后得出，RUNX3基因启动子甲基化与患者临床分期、分化程度、淋巴结转移有关，有助于疾病的早期预警、早期诊断与判断预后。程清萍等[18]指出RUNX3基因启动子甲基化在胸腔积液、分化程度、肿瘤直径、淋巴结转移、远处转移和TNM分期存在明显差异，3年生存率及总生存时间均显著低于未甲基化者。

3 RUNX3的去甲基化与肿瘤

基因的甲基化属于表观遗传学修饰，是一种可逆的过程，通过甲基化抑制剂可以诱导抑癌基因的重新表达，从而达到治疗肿瘤的目的。

韩旭等[19]对胰腺癌MiaPaca2细胞用5-氮-2’脱氧胞苷处理后，发现药物能够逆转RUNX3基因甲基化，激活基因的表达，从而抑制肿瘤细胞生长，为胰腺癌的诊断和治疗提供了一条新途径。许春伟等[20]在研究结直肠癌细胞株HT-29和LoVo后指出，5-氮-2’脱氧胞苷能够较成功地逆转RUNX3的甲基化状态。Moon等[21]在对大肠癌细胞进行检测时也发现了5-氮-2’脱氧胞苷能使RUNX3基因去甲基化。张红伟等[22]运用5-氮-2’脱氧胞苷联合As2O3对胃癌细胞株SGC7901进行处理，结果能有效逆转RUNX3基因的异常甲基化，防止肿瘤细胞组织迅速生长。

吴明彩等[23]认为,5-氮-2’脱氧胞苷处理前RUNX3基因启动子高甲基化未见表达，而在其处理后该基因可见重新表达，Reh细胞生长缓慢。白和平等[24]认为，5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸可抑制乳腺癌MCF-7细胞的生长,其抑制率与药物浓度、作用时间呈依赖关系；细胞凋亡可能与5-氮-2’脱氧胞苷使RUNX3去甲基化、促进RUNX3基因及蛋白表达有关。Kang等[25]揭示，5-氮-2’脱氧胞苷能使乳腺癌中RUNX3基因去甲基化从而恢复细胞凋亡。

龙超众等[26]发现，5-氮-2’脱氧胞苷能逆转食管癌Eca-109细胞RUNX3基因甲基化状态，从而调控RUNX3基因表达并抑制细胞生长。王帅等[27]认为较低浓度5-氮-2’脱氧胞苷通过去甲基化途径上调人食管鳞癌Eca109细胞的RUNX3基因表达,并抑制Eca109细胞迁移、侵袭及体内增殖。Wang等[28]也有相似发现，并认为这将进一步影响食管癌的发展。

4 结语

肿瘤的形成是一个复杂的过程，多涉及基因的异常表达。而RUNX3基因的甲基化是研究较多的异常表达基因之一。目前，应用去甲基化药物治疗肿瘤也成为关注点之一，这也为肿瘤的治疗提供了一条新途径，但RUNX3基因的去甲基化药物的选择，以及药物治疗的局限性和不良反应等仍需要进一步研究。