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(哈尔滨医科大学附属第一医院干部病房，黑龙江 哈尔滨 150001)

子痫前期(preeclampsia，PE)是妇女妊娠20周后以血压升高、蛋白尿为主要症状的多系统功能紊乱的妊娠期特发性疾病， 其发病率占妊娠妇女的5%～8%，可导致母体发生子痫、HELLP 综合征等严重的围生期疾病，胎儿发生宫内窘迫、生长受限和死胎等并发症，是孕产妇和围生儿死亡的重要原因。在妊娠早期预测子痫前期的发生对该疾病的诊断及防治具有重要的临床意义，目前子痫前期的早期筛查策略主要以病史及临床检查(如体质量指数，平均动脉压，子宫动脉彩超等)为基础进行风险评估，尚无一种单一的生物学指标有足够的临床证据支持子痫前期的早期预测，但是妊娠早期多项生物学指标联合检测结果可以显著提高子痫前期的预测率，因此本文就妊娠早期时子痫前期的生物学预测指标的进展进行简述。

1胎盘功能指标

胎盘功能可通过胎盘分泌入母体血清中的多肽水平检测得出，因此在子痫前期患者早期妊娠时血清中胎盘蛋白13(PP13)和妊娠相关血浆蛋白A(PPAP-A)发生显著降低[1]。PP13在妊娠早期胎盘滋养细胞侵袭过程中起到重要的作用，并且可以刺激前列环素分泌，影响子宫螺旋动脉重铸。妊娠11～13周时血清PP13和尿粘多糖/蛋白多糖比值同步降低时可对子痫前期起到早期预测作用[2]。PPAP-A是胎盘合体滋养细胞分泌的反映胎盘滋养细胞功能的大分子糖蛋白复合物，其血清水平随孕周增加而逐渐升高，子痫前期患者确诊后PPAP-A水平较正常孕妇升高[3]，但在妊娠11～14周，孕妇血小板平均体积(MPV)大于10.1联合PPAP-A 摩尔数小于0.33，可以提高子痫前期早期的预测准确率和敏感性[4]。上述指标在妊娠中晚期也是子痫前期预测的重要血液学指标，费用适中，具有一定的预测价值。

2胎儿因素

母体血清和血浆中可检测出胎儿游离DNA(cffDNA)，cffDNA可作为一种母胎疾病检测的分子标志物，还可以对胎儿血型，三体综合征等进行监测，其后多项研究表明子痫前期孕妇血清cffDNA水平显著高于正常孕妇，可能与cffDNA在母体内清除障碍有关。在妊娠11～14周cffDNA对PE的预测率在20.5%～75%，妊娠15～28周cffDNA对PE的预测率在15.9%～100%[5]。早期针对cffDNA的研究选取的是胎儿的SYR基因或RhD特异性序列筛查孕妇体内Y染色体或RhD阳性胎儿基因(母亲为RhD阴性)，近年来母体血液中RASSF1A基因和非甲基化maspin DNA 也成为子痫前期预测的分子标志物[6-7]，但各种cffDNA 的预测率并没有显著差异。胎儿血红蛋白 (fetal hemoglobin，HbF) 在妊娠早期合成，在子痫前期孕妇胎盘中过表达，因此妊娠前三个月血清HbF和α-1微球蛋白显著升高，但血红素结合蛋白显著降低，三者联合诊断子痫前期的预测率在60%左右[8]。因此是否胎儿产生的物质在母体血循环作用抑或是对胎盘影响导致子痫前期的发生，尚需进一步研究，同时由于检测费用较高，大规模临床应用有一定困难。

3血管形成因素

胎盘生长因子(PlGF)和血管内皮生长因子(VEGF)是妊娠早期血管形成的重要因素，并在后期对母体内皮功能有重要的调节作用，在子痫前期表达水平降低。VEGF和PlGF可抑制可溶性血管内皮生长因子受体1(sFlt-1)，后者具有抗血管生成作用，可造成胎盘形成过程中出现功能紊乱，因此在子痫前期出现症状前即可出现增高，sFlt-1/PlGF可作为子痫前期早期预测的指标，也是近年来国内外研究的热点[9]，有望出现价格合理的检测试剂盒便于临床大规模筛查。中性粒细胞明胶酶蛋白(NGAL)是一种发现于中性粒细胞中分子量25kD的糖蛋白，是内皮损伤的标志，但在妊娠9～11周时显著升高的孕妇中，有33.3%的患者会发展成子痫前期，提示NGAL也是子痫前期早期的预测因素[10]。

4代谢组学

代谢组学是一种具有高通量、高分辨、高灵敏度的分析手段，在子痫前期检测中有重要的作用。早发型子痫前期在妊娠7～14周时血清代谢组学发现柠檬酸、甘油、羟基异戊酸和蛋氨酸显著升高，四种物质联合诊断子痫前期的预测率为75.9%，假阳性率为4.9%；而结合子宫动脉多普勒超声及胎儿顶臀长，对子痫前期预测率提高到82.6%,假阳性率降至1.6%[11]。而另一项代谢组学分析8～13周早孕妇女血清发现早发型子痫前期患者牛磺酸和天冬酰胺显著降低，晚发型子痫前期患者双甘氨肽显著降低，其中牛磺酸降低最为明显，联合平均动脉压对早发型子痫前期预测率为55%，假阳性率为10%，血管扩张和胰岛素抵抗相关的精氨酸和羟基丁酸酯联合子宫动脉多普勒超声对子痫前期的预测率可提高至75%[12]。 但是上述结果仍需大规模临床验证，临床上尚无单独应用的试剂盒。

5 RNA组学

PLAC-1(placenta-specific 1)在子痫前期孕妇血清中表达显著高于正常孕妇，妊娠14～18周PLAC-1 mRNA对子痫前期的预测率是45%～55%[13]。Luque等[14]收集11～13周孕妇血清，通过对比发展成子痫前期及正常孕妇microRNA芯片分析754个miRNA发现7个microRNA(miR-126、miR-127、miR-221、miR-942、miR-143、miR-125b和miR-192)表达具有差异，但是经过PCR验证却发现上述microRNA表达并不具备差异性，提示妊娠早期microRNA并不能作为子痫前期的预测指标。Zhang等[15]收集妊娠8～20周孕妇血清，对发展成子痫前期及正常孕妇进行环状RNA芯片(circ-RNA)分析得到8个显著上调和4个显著下调的circ-RNA，通过PCR验证发现发展成子痫前期的孕妇血清circRNA_101222 显著升高，而联合内皮糖蛋白(ENG)后对子痫前期早期预测的特异性为0.8049，灵敏度为0.7073。RNA组学研究现在已经越来越受到重视，但是由于影响子痫前期发生的因素太多，并且受到RNA关联性的基因也众多，在筛选方面还应再进行更深入的研究才能提高早期预测的准确性，应用于临床尚有一定距离。

6 hCG相关指标

人hCG及其受体LHCGR在妊娠早期胎盘形成过程中起到重要作用，妊娠8～11周时，LHCGR在发展成子痫前期的患者血清中显著升高，其单独预测率为6%～15%。LHCGR联合慢性高血压病史、子痫前期病史、MAP、子宫动脉彩超、PlGF和sFlt-1对早发型子痫前期预测率为83%，假阳性率为10%；LHCGR联合体质量数、子痫前期病史、子宫动脉彩超、PlGF和sFlt-1对晚发型子痫前期预测率为75%，假阳性率为10%[16]。妊娠早期高糖基化人绒毛膜促性腺激素(hCG-h)是孕妇血清和尿液中hCG的主要成分，通过滋养细胞分泌，妊娠8～13周时hCG-h降低对子痫前期的预测率为56%，联合MAP和PPAP-A预测率增高[17]。妊娠早期hCG水平显著增高，也是监测胚胎活性的标志之一，其对血压的影响具体途径尚不明确。

7其他

2014年对5 623例妊娠14～16周孕妇的47项血清生物标志物研究发现278名发展为子痫前期孕妇血清脑钠肽(BNP)、瘦素受体(leptin receptor)和PIGF较5345名血压正常的孕妇显著降低，而C反应蛋白、胱抑素C、弹力素、细胞间黏附因子-1(ICAM-1)、 白介素1受体拮抗剂(IL-1RN)、瘦素(leptin)和组织基质金属蛋白酶抑制剂-1(TIMP-1 )显著升高，但各指标不能作为子痫前期早期预测的独立指标。PlGF、IL-1Ra,和CRP/HbF 联合诊断对子痫前期的预测率为66%，Cystatin C/PlGF 联合诊断对早发型子痫前期预测率为72%[18]。甲状腺素运载蛋白(TTR)和淀粉样前体蛋白(APP)在妊娠早期血清和尿液中可能由于内质网应激、自噬、有害蛋白质折叠等原因导致增高，也许可作为子痫前期早期预测的标志物[19]。此外，埃及一项对妊娠10～14周妇女血清基因多态性研究发现内皮型一氧化氮合酶(eNOS)(Glu298Asp) 和尾加压素Ⅱ(urotensin 2)(UTS2 S89N)基因多态性在子痫前期患者中显著高表达[20]。 以上指标总结见表1。

表1 妊娠早期子痫前期血清标志物概况

妊娠早期对子痫前期的预测具有重要意义，可以对该疾病的发生和评估起到精准的提示作用，而血清学标志物检测是一种对母婴都十分安全并且方便的检查，并且易于监测和治疗，符合精准医学的理念，甚至重度子痫前期的孕妇可在妊娠早期提前终止妊娠，降低母体损伤，防止发生严重的并发症，有助于优生优育的开展。

[1]皇甫英，杨伟彬，郑玮琳，等.孕早期母血清 PAPP-A 对妊娠期高血压疾病的预测 [J].中国优生与遗传杂志，2014，22 (4)：68-70.

[2]De Muro P,Capobianco G,Lepedda A J,etal.Plasma PP13 and urinary GAGs/PGs as early markers of pre-eclampsia[J] . Arch Gynecol Obstet,2016,294(5):959-965.

[3]李巧红,侯爱琴.妊娠相关血浆蛋白A、VEGF与妊高症关系[J].现代仪器与医疗,2015,21(5):97-98,75.

[4]Kanat-Pektas M,Yesildager U,Tuncer N,etal. Could mean platelet volume in late first trimester of pregnancy predict intrauterine growth restriction and pre-eclampsia?[J].J Obstet Gynaecol Res,2014,40(7):1840-1845.

[5]Contro E,Bernabini D,Farina A.Cell-free fetal DNA for the prediction of pre-eclampsia at the first and second trimesters: a systematic review and meta-analysis[J].Mol Diagn Ther,2017,21(2):125-135.

[6] Papantoniou N，Bagiokos V，Agiannitopoulos K，etal. RASSF1A in maternal plasma as a molecular marker of preeclampsia [J] . Prenat Diagn，2013，33 (7)：682-687.

[7]Qi Y H,Teng F,Zhou Q,etal. Unmethylated-maspin DNA in maternal plasma is associated with severe preeclampsia[J]. Acta Obstet Gynecol Scand,2015,94(9):983-988.

[8]Anderson U D,Gram M,Ranstam J,etal. Fetal hemoglobin, α1-microglobulin and hemopexin are potential predictive first trimester biomarkers for preeclampsia[J]. Pregnancy Hypertens,2016,6(2):103-109.

[9]洪音,孟浩,徐俊,等.血清sFlt-1、PLGF水平及比值变化预测孕妇轻度子痫前期发病的Meta分析[J].南京医科大学学报(自然科学版),2016,36(10):1270-1276.

[10]Karampas G A, Eleftheriades M I, Panoulis K C,etal. Prediction of pre-eclampsia combining NGAL and other biochemical markers with Doppler in the first and/or second trimester of pregnancy: a pilot study[J]. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol,2016,205:153-157.

[11]曲光瑾，耿琳，刘雨舒，等. 子痫前期的分子生物学研究进展 [J] . 现代妇产科进展，2016，25 (8)：633-635.

[12] Bahado-Singh R O,Syngelaki A,Akolekar R,etal. Validation of metabolomic models for prediction of early-onset preeclampsia[J]. Am J Obstet Gynecol,2015,213(4):530.e1-530.e10.

[13]Zanello M,Sekizawa A,Purwosunu Y,etal. Circulating mRNA for the PLAC1 gene as a second trimester marker (14-18 weeks' gestation) in the screening for late preeclampsia[J]. Fetal Diagn Ther,2014,36(3):196-201.

[14]Luque A,Farwati A,Crovetto F,etal. Usefulness of circulating microRNAs for the prediction of early preeclampsia at first-trimester of pregnancy[J]. Sci Rep,2014,4:4882.

[15]Zhang Y G,Yang H L,Long Y,etal. Circular RNA in blood corpuscles combined with plasma protein factor for early prediction of pre-eclampsia[J]. BJOG,2016,123(13):2113-2118.

[16]Crovetto F,Figueras F,Crispi F,etal. Forms of circulating luteinizing hormone human chorionic gonadotropin receptor for the prediction of early and late preeclampsia in the first trimester of pregnancy[J]. Fetal Diagn Ther,2015,38(2):94-102.

[17]Keikkala E,Vuorela P,Laivuori H,etal.First trimester hyperglycosylated human chorionic gonadotrophin in serum - a marker of early-onset preeclampsia[J]. Placenta,2013,34(11):1059-1065.

[18]Kenny L C,Black M A,Poston L,etal. Early pregnancy prediction of preeclampsia in nulliparous women, combining clinical risk and biomarkers: the Screening for Pregnancy Endpoints (SCOPE) international cohort study[J]. Hypertension,2014,64(3):644-652.

[19]Cheng S B,Nakashima A,Sharma S. Understanding pre-eclampsia using Alzheimer’s etiology: an intriguing viewpoint[J]. Am J Reprod Immunol,2016,75(3):372-381.

[20]El-Sherbiny W S,Nasr A S,Soliman A. Endothelial nitric oxide synthase (eNOS) (Glu298Asp) and urotensin II (UTS2 S89N) gene polymorphisms in preeclampsia: prediction and correlation with severity in Egyptian females[J]. Hypertens Pregnancy,2013,32(3):292-303.