盛 秋，王亚妮，曹媛媛,徐欣雨，王 丽，李 芬

(1.西北工业大学医院，陕西 西安 710072；2.西安交通大学第一附属医院，陕西 西安 710061)

女性绝经后出现的一系列相关症状严重影响着其生活质量，替勃龙是目前解决绝经后相关问题的最常用药物之一[1]，其对靶器官的影响一直深受关注，尤其是治疗期间子宫不规则出血的发生常引起治疗对象不同程度的恐慌，甚至中断治疗。此外，关于绝经后激素治疗(menopause hormone therapy，MHT)期间发生出血时内膜诊刮界值的判定，目前尚未达成一致。本研究采用经阴式超声对绝经后妇女替勃龙治疗期间发生出血的子宫内膜进行观察，并结合病理结果探讨出血内膜的诊刮界值，从而为临床提供可靠的理论依据。

1对象与方法

1.1研究对象

选取2009年6月至2014年3月期间于西安交通大学第一附属医院妇女保健门诊就诊的311例绝经后采用替勃龙治疗的妇女为研究对象(治疗组)，定期随访2年，对出血子宫内膜进行超声监测，收集出血内膜组织，结合内膜病理结果，进一步探讨发生出血时内膜诊刮界值。替勃龙治疗方案：1.25mg/d，每日固定时间服用。所有研究对象均签署经医院伦理委员会批准的知情同意书。

纳入标准：绝经≥1年，血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，FSH)>40IU/L、雌二醇(estradiol，E2)<20pg/mL；子宫及双侧卵巢未切除；未放置宫内节育器或已取出，有绝经相关症状，愿意进行激素补充治疗，未服用相关保健品。排除标准：激素治疗禁忌症者；采用其他性激素类药物治疗者；有出凝血障碍及其他血液性疾病史者；子宫内膜病变。

同期以年龄和绝经时间为配比条件，选取323例未进行激素补充治疗的绝经妇女作为对照组。

1.2超声检查方法

采用Voluson E6(GE，美国)彩色多普勒超声诊断仪，阴式探头频率为7.5MHz。按统一标准经阴道检查，于子宫纵切面测量内膜前后层(双侧)厚度3次，取其平均值。

1.3统计学方法

使用SPSS 13.0软件进行统计分析，计量资料采用均数±标准差描述，组间比较采用t检验；计数资料采用频数分布法描述，组间比较采用χ2检验。采用受试者工作特征曲线(receiver operator characteristic curve，ROC curve)及曲线下面积(area under ROC curve，AUC)分析子宫内膜诊刮界值。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组的一般情况

治疗组与对照组研究对象的年龄、绝经年龄、绝经时间、初潮年龄、孕次、产次及体质指数(BMI)比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1两组一般情况的比较结果(χ±S)

Table 1 Comparison of general characteristics between two groups(χ±S)

2.2两组子宫不规则出血发生情况

治疗组311例中发生子宫不规则出血59例，出血发生率为18.97%；对照组323例，发生出血42例，出血发生率为13.00%。治疗组出血的发生率高于对照组，两组相比差异有统计学意义(χ2=4.157，P<0.05)。

2.3两组出血内膜厚度及诊刮前内膜厚度

治疗组有59例出血，内膜厚度平均为6.63±2.58mm，对照组有42例出血，内膜厚度平均为6.65±3.34mm，两者比较差异无统计学意义(t=1.543，P>0.05)，见图1、图2；其中治疗组有49例行诊刮，诊刮时内膜厚度平均为6.64±1.58mm，对照组有37例行诊刮，诊刮时内膜厚度平均为6.82±2.12mm，两者比较差异无统计学意义(t=0.443，P>0.05)。

图2 对照组出血内膜声像图

Fig.2 Ultrasonography of bleeding endometrium in control group

2.4出血内膜与未出血内膜回声比较情况

出血内膜回声与未出血内膜回声相比，回声明显不均匀，内可见散在细小无回声，宫腔线消失或显影不清，内膜与肌层边界尚清晰，见图3、图4。

图3 出血内膜声像图

Fig.3 Ultrasonography of bleeding endometrium

图4 未出血内膜声像图

2.5两组出血内膜的病理诊断情况

两组出血内膜的病理诊断结果包括：萎缩性内膜、分泌期改变内膜、增殖期改变内膜、子宫内膜炎、内膜息肉及内膜不典型增生。两组内膜病理改变发生率比较差异无统计学意义(χ2=4.711，P>0.05)，见表2。

表2两组内膜病理学诊断比较结果[n(%)]

Table 2 Comparison of pathologic diagnostic results of endometrium between two groups[n(%)]

病理改变治疗组对照组萎缩性内膜23(46．94)20(54．05)分泌期改变7(14．29)3(8．11)增殖期改变14(28．57)4(10．81)子宫内膜炎2(4．08)3(8．11)内膜息肉3(6．12)6(16．22)内膜不典型增生01(2．70)合计49(100．00)37(100．00)

2.6不同内膜界值与病理诊断结果的关系

采用ROC曲线对治疗组出血内膜厚度与病理诊断结果进行分析，ROC曲线结果显示，以子宫内膜厚度7.35mm为诊刮界值时，其病理检出的灵敏度和特异度分别为100.00%和79.07%；当以7.45mm为界值时，其病理检出的灵敏度和特异度分别为85.71%和86.05%；当以7.55mm为界值时，其病理检出的灵敏度和特异度分别为85.71%和93.02%；当以7.65mm为界值时，其病理检出的灵敏度和特异度分别为71.43%和97.67%，见图5。AUC为0.96，P<0.05。

图5治疗组子宫内膜厚度和病理结果的ROC曲线

Fig.5 ROC curve of endometrial thickness and pathologic results

3讨论

3.1绝经后替勃龙治疗期间子宫不规则出血的发生情况

女性绝经后子宫内膜随着雌激素水平的下降逐渐萎缩，而采用绝经后激素治疗(menopausal hormone therapy，MHT)将对子宫内膜再次产生作用而使其发生变化，因此临床上绝经后MHT期间子宫内膜的监测仍不可或缺，尤其对于发生出血者，超声监测仍是目前临床首选检查手段。

赖爱鸾等2004年研究发现，绝经后采用替勃龙治疗5年期间，在满1年、满3年不满5年及满5年的患者中，子宫出血的发生率分别为28.6%、18.2%和11.1%。杨泉林等(2013年)研究发现出血的发生与药物剂量存在一定相关性，替勃龙剂量为2.5mg/d较1.25mg/d出血的发生率高。本研究显示，治疗组出血发生率为18.97%，高于对照组的发生率(13.00%)(P<0.05)，绝经后替勃龙治疗增加了子宫不规则出血的发生率，这可能与外源性激素的添加有关。目前关于MHT期间子宫异常出血的发生机制仍不十分清楚[2]。

3.2绝经后替勃龙治疗对出血内膜厚度及病理改变的影响

关于替勃龙对子宫内膜厚度的影响报道不完全一致。有研究显示，对绝经后妇女给予小剂量替勃龙(1.25mg/d)12～24个月治疗后，其内膜厚度较未服用者无明显改变[3]；另有研究表明，在服用替勃龙第一年内内膜厚度增加了1mm，但在后续的两年内再无增加[4]。本研究显示，替勃龙治疗组出血内膜厚度及诊刮时内膜厚度与对照组相比差异均无统计学意义(均P>0.05)，可见替勃龙短期治疗较未治疗者并未增加出血时内膜的厚度。

有研究发现，绝经后采用替勃龙治疗后内膜增殖期改变较未服用者比例显著上升，而萎缩性内膜比例下降，未发现内膜增生过长或非典型增生[4]。新近研究认为替勃龙治疗可能会轻度增加内膜癌的发病风险，即使是使用5年内[5]。本研究显示，治疗组出血内膜回声虽较未出血者不均匀，但未发现有恶性病变的发生，出血内膜病理改变与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)，病理改变以增殖期和萎缩性改变为主。绝经后子宫内膜增殖期改变可能与下列因素有关：过高的FSH刺激萎缩的卵巢皮质中间质细胞分泌雌激素，外周脂肪组织中肾上腺皮质分泌的雄激素转化为雌激素，绝经2年内，卵巢仍可以分泌少量雌激素，综上原因，绝经后部分女性内膜可出现增生性改变，从而导致了子宫不规则出血的发生，而萎缩性内膜腺体的腺管较细，易于堵塞形成囊肿，囊壁破裂，小静脉淤滞破裂而致出，加之萎缩可形成浅表溃疡等，均可导致绝经后出血。

3.3绝经后替勃龙治疗期间出血内膜诊刮界值的分析

依据Meta分析结果，目前绝经后诊刮内膜界值为3～5mm[6]，美国指南(ACOG Committee Opinion，2009年)推荐界值为5mm，其敏感度和阴性预测值分别为90%和99%。我国也多采用此标准。有研究认为，界值为4mm，其灵敏度可达到95%，特异度为47%；以3mm为界值时灵敏度和特异度为98%和35%；以6mm为界值，敏感度和特异度为88.6%和90.6%，阳性预测值为92%[4]。可见，内膜界值过小虽可有效提高灵敏度，但特异度大大降低。此外，内膜太薄往往取材不足而造成诊断上困难；若界值过大又势必降低灵敏度，造成漏诊而延误患者治疗时机。目前关于MHT期间出血内膜的诊刮界值是否与未采用者一致尚未见报道。如何确立MHT出血的内膜诊刮界值尚未定论。Levine等(1995年)研究发现因受外源性激素的作用影响，对于采用MHT的妇女内膜厚度<8mm时可不需进行诊刮。另有研究认为，对于采用MHT者其诊刮内膜阈值与未使用者无明显差异[7]。本研究显示，当内膜诊刮界值为7.55mm时，其内膜病理检出的灵敏度和特异度分别为85.71%和93.02%；以7.45mm为界值时，虽然其灵敏度与7.55mm为界值时相同，但其特异度有所下降；而以7.65mm为界值时，其特异度大大提高，但灵敏度下降。虽然本研究治疗组中出血内膜无恶性病变，但综合上述研究结果，从临床实际出发可考虑对短疗程替勃龙治疗妇女发生不规则出血时，其诊刮内膜的界值可适当放宽，当然这一结果还需有更大样本量的验证才能更为精确。

综上所述，绝经后短期替勃龙治疗较未治疗者而言，对发生出血内膜的厚度及病理改变并未产生明显影响，对需要诊刮的内膜其界值可考虑适当放宽，以减少患者的痛苦和负担。

[1]Polisseni A F, Andrade A T, Ribeiro L C,etal.Effects of a continuous-combined regimen of low-dose hormone therapy (oestradiol and norethindrone acetate) and tibolone on the quality of life in symptomatic postmenopausal women: a double-blind, randomised study[J].Maturitas,2013,74(2):172-178.

[2]盛秋,李芬.绝经后激素治疗引发子宫异常出血的研究进展[J].中国妇幼健康研究,2012,23(6):831-833.

[3]徐红,马麟娟,周坚红,等.小剂量替勃龙补充治疗绝经早期妇女对靶器官的影响分析[J].中国医刊,2015,50(8):97-100.

[4]Plaza-Parrochia F, Romero C, Valladares L,etal.Endometrium and steroids, a pathologic overview[J].Steroids,2017,126:85-91.

[5]Sjögren L L, Mørch L S, Løkkegaard E.Hormone replacement therapy and the risk of endometrial cancer:a systematic review[J].Maturitas,2016,91:25-35.

[6]Breijer M C, Peeters J A, Opmeer B C,etal.Capacity of endometrial thickness measurement to diagnose endometrial carcinoma in asymptomatic postmenopausal women:a systematic review and meta-analysis[J].Ultrasound Obstet Gynecol,2012,40(6):621-629.

[7]Dreisler E, Poulsen L G, Antonsen S L,etal.EMAS clinical guide:assessment of the endometrium in peri and postmenopausal women[J].Maturitas,2013,75(2):181-190.