何建清，佟秀琴

（1.内蒙古医科大学研究生学院，内蒙古 呼和浩特 010000；2.唐山市第九医院，河北 唐山 063000；3.包头市中心医院，内蒙古 包头 014040）

正常细胞的能量主要来源于葡萄糖代谢。葡萄糖在葡萄糖转运体膜上的分布（供过于求），从细胞外毛细血管进入细胞，然后通过糖酵解代谢酶分解，丙酮酸，一种叫做糖酵解的过程。然后，在有氧条件的线粒体中，丙酮酸氧化，大b phthalein辅酶A从A分离到b，将其转化为3个主轴酸（TCA），完全氧化为H2O和CO2，这一过程被称为“氧化磷酸化（OXPHOS）”。

1 PDK 的结构、分布和功能

PDK是一种与原核蛋白激酶同源的丝/酪氨酸蛋白激酶家族，与真核生物丝/酪氨酸激酶序列同源。PDK有四个等酶：PDKI、PDK2、PDK3和PDK4。它们主要位于线粒体基质中，序列同源性高达70%，其序列的差异主要在n端。其中同源序列中含有保守c，组织特异性中，PDK1主要表达于心脏；PDK3主要表达于睾丸；PDK4主要表达于心脏和骨骼肌。PDK2在各种组织中广泛表达和表达，但脾脏和肺表达较低。相关报道指出，PDC的活性由两种关键酶- PDK磷酸酶和丙酮酸脱氢酶（PDP）调控，通过调节PDC的重要组成部分-三种特定的丝氨酸PDHE1位点（site 1，Ser-293；站点2、Ser-300；磷酸化和去磷酸化水平的网站3日ser-232实现它的生物功能。PDK代谢调节功能主要通过催化丙酮酸脱氢酶（E1（PDHE1）丝氨酸磷酸化作用抑制PDHE1的活性，导致PDC失活，抑制线粒体氧化磷酸化，促进细胞糖酵解代谢；相反，PDP使PDHE1脱磷酸激活其活性，提高线粒体的氧化能力。其中4种同工酶均能磷酸化位点1和2，而位点3只能被PDK1磷酸化。所以PDK1能够磷酸化丙酮酸脱氢酶（PDH）3个位点，并与PDC的长期抑制有关，PDK的激活使PDC被抑制，从而限制了丙酮酸进入线粒体进行氧化磷酸化，而在胞浆进行糖酵解。正常条件下，PDK处于抑制状态，PDC的活性被PDP激活，催化丙酮酸进行三羧酸循环产生大量的 ATP。在某些病理条件下，PDK不断被激活，导致细胞中代谢途径的转化，并参与细胞的恶性转化。

2 PDK 与恶性肿瘤

2000年，Hanahan和Weinberg总结了恶性肿瘤的六个基本特征：生长信号的自给自足；持续增长和扩散；逃避凋亡；无限制的复制潜能；持续的血管生成和组织浸润和转移。2012年，他们将细胞内肿瘤的数量增加到10个，有四个新特征：逃避免疫；促进肿瘤的炎症；异常细胞能量和基因组不稳定性和突变。其中，肿瘤细胞的代谢异常被列为肿瘤组织的主要特征，与正常组织不同。在1930年，奥托·瓦伯格通过测量耗氧量和乳酸的产生，发现肿瘤细胞的糖酵解率大约是正常组织的200倍，即使在足够的氧气的情况下，肿瘤细胞也更有可能使用糖酵解途径产生ATP。肿瘤细胞的代谢特性被称为“Warburg效应”或有氧糖酵解（有氧糖酵解）。虽然遗传背景各不相同，但华伯格效应广泛存在于各种肿瘤细胞中，被认为是肿瘤细胞的特征之一。PDK是控制糖酵解和氧化磷酸化途径的关键节点激酶。许多研究表明，PDK可以通过影响有氧糖酵解来改变肿瘤细胞的代谢[1]。利用糖酵解的特殊产物来做分子成像用于肿瘤的临床诊断已经在临床应用，如PET成像。现在越来越多的数据显示PDK在肿瘤中有异常表达。

2.1 在头颈部鳞癌中

在头颈部鳞状细胞癌中，发现使用shRNA降低PDK1，恢复PDC活性能够降低肿瘤生长和侵袭能力，而缺氧诱导因子-1（hif-1）也降低。PDK1可能是hif-1的调节蛋白，hif-1与肿瘤细胞的干性有关[2-3]，PDK1在低氧环境下表达增加并调节乳酸的生成，肿瘤组织中高表达PDK1的患者预后较差。丙酮酸脱氢酶激酶作为糖酵解途径中关键节点，在调控糖酵解方面起着关键作用。

2.2 转移性黑色素瘤

在肿瘤组织线粒体氧化，HIF-1在肿瘤组织高表达，挡HIF-1的基因技术发现低氧诱导因子- 1下游蛋白质—PDK3表达减少，线粒体氧化、氧化磷酸化的产品—活性氧（活性氧ROS）增加生产的数量，抑制肿瘤细胞的增殖，诱导肿瘤细胞的凋亡，提示低氧诱导因子- 1 / PDK3轴在转移性黑色素瘤的治疗很重要[4]。

2.3 在其他恶性肿瘤中

PDK1在胃癌组织中表达增加，PDK1与胃癌的发展及胃癌患者预后密切相关[5]。在73%的非小细胞肺癌中，免疫组化技术发现PDH / PDK通路被抑制，这可能是维持hif-1稳定和有氧糖酵解的关键因素[5]。在胶质瘤患者肿瘤组织和胶质瘤细胞系中表达PDK2表达[5]。

3 结 论

肿瘤的发生中，原癌基因的突变激活可能只是一个开端，代谢异常才是重要的部分和最终结果，而其产生的一系列生物学行为也是肿瘤细胞发生和发展的基础。大量的研究表明，RNA干扰（RNAi）或小分子抑制剂二氯乙酸（二氯乙酸，DCA）通过抑制PDK抑制剂可以使体外肿瘤细胞死亡，也可以改善疾病模型的机体[6]。DCA能改变肿瘤细胞的能量平衡，促进葡萄糖氧化，产生活性氧[6]。本文介绍了PDK的结构、分布、功能及恶性肿瘤的异常表达与调控，提示PDK是新兴抗肿瘤药物的潜在靶点。随着肿瘤细胞代谢的不断研究，通过代谢途径来治疗肿瘤细胞的生长，可能是一种新的方法和突破。

[1] 吴淑超.丙酮酸脱氢酶激酶抑制剂的筛选及抗肿瘤作用研究[D].南昌大学,2014.

[2] 施瓦布LP,孔雀DL Majumdar D,et al.低氧诱导因子1α主要促进肿瘤的生长和肿瘤起源细胞活动乳腺癌[J].乳腺癌Res,2012,14(1):R6.

[3] 李JH,垫片JW,崔YJ,et al。索拉非尼的组合和辐射优先抑制乳腺癌干细胞通过抑制HIF-1α表达[J]。肿瘤防治杂志代表,2013,29(3):917-2.

[4] Kluza J,Corazao-Rozas P,Touil Y,et al.失活HIF-1α/ PDK3信号axisdrives黑色素瘤对线粒体氧化代谢和强化的治疗活动增强[J].癌症研究,2012,72(19):5035-5047.

[5] Hernández-García D, Wood C D, Castro-Obregón S, et al. Reactive oxygen species: A radical role in development?[J]. Free Radical Biology and Medicine, 2010, 49(2): 130-143.

[6] Sutendra G,Dromparis P,金奈尔德,斯滕森TH,Haromy,帕克JM,et al .线粒体抑制活化的科索沃民主党Ⅱ抑制HIF1信号和血管生成在癌症研究[J].致癌基因,2013年,32(13):1638-1650.