关添允 刘 斌

(吉林大学第二医院，吉林 长春 130041)

冠状动脉痉挛(CAS)是指冠状动脉因舒缩功能异常出现血管部分或完全堵塞的病理生理状态，它可引起心肌缺血、心肌梗死、心律失常、晕厥，甚至猝死。因而，临床上提高对CAS精准认识与及时诊治十分重要。本文就CAS流行病学、危险因素、发生机制、诊断及治疗的研究现状及进展进行综述。

1 流行病学及危险因素

CAS发病率很高，研究〔1～3〕发现，在经冠脉造影检查无明显血管病变的心绞痛患者中，日本、德国及高加索人发病率分别为43.3%、50%、33.4%。以上研究差异较大表明CAS的发病率可能与种族、地域、气候有关，但由于以上研究用于诱发CAS的药物不同，不同药物诱发CAS的成功率不同〔4〕，且入选人群基本特征不尽相同，故其流行病学特征尚需进一步观察与研究。此外，2016年的一项研究表明〔5〕，随着年龄增长，CAS的发病率增高。

目前普遍认为CAS的危险因素主要分为三类：(1)生理因素，包括劳累、应激、寒冷刺激、镁缺乏、过度通气等；(2)药理因素，如吸烟、饮酒、儿茶酚胺、组胺、麦角新碱、β受体阻滞剂、抗胆碱酯酶药、可卡因等；(3)环境因素，如空气污染〔6〕。此外，血脂异常也与CAS的发生有关〔7〕。

2 发病机制

2.1自主神经功能障碍 CAS的发生具有昼夜节律性，且CAS患者多倾向于休息、深夜至黎明的时间段发病，由此推测自主神经功能障碍可能与CAS有关。也有研究发现〔8〕，术后迷走神经的激活及增加交感神经兴奋性均可导致CAS发作。近年研究通过比较CAS患者与正常人群的基础心率，发现CAS患者迷走神经活动降低、交感神经活性相对较高〔9〕。这表明自主神经系统在CAS的发生中起着重要作用。

2.2平滑肌细胞收缩的高反应性 血管平滑肌细胞对血管收缩物质的敏感性增高是冠状动脉痉挛发生的重要因素。现认为血管平滑肌的高反应性可能与以下机制有关：(1)Rho激酶信号通路：Pearson等〔10〕在小鼠体外模型中证实Rho激酶信号通路参与CAS血管平滑肌高反应性的发生。(2)ATP依赖的K+通道功能丧失可诱导无动脉硬化的血管平滑肌细胞敏感性增高〔11〕。(3)蛋白激酶(PKC)通路：研究发现〔12〕PKC通路的激活可以引起血管平滑肌收缩。

2.3血管内皮细胞的结构或功能异常 (1)血管内皮细胞结构异常：乙酰胆碱是胆碱能神经递质，在生理状态下通过增加血管内皮舒张因子使冠脉扩张，增加冠脉血流量。但在外界因素或精神因素影响下，血管内皮细胞结构受损后，乙酰胆碱可引起血管收缩〔13〕。有研究〔14〕发现，当血管内皮结构改变如动脉粥样硬化斑块形成后会影响血管内皮功能，低浓度的乙酰胆碱释放即可引起血管收缩，使管腔狭窄；且这种导致CAS的动脉硬化斑块具有内膜弥漫性增厚、无钙化、无脂质和坏死核及薄纤维帽的特点。(2)血管内皮细胞功能异常：血管内皮细胞具有内分泌的功能，可分泌血管内皮依赖性舒张因子一氧化氮(NO)与内源性血管收缩活性肽即内皮素(ET)，二者的分泌在正常情况下处于动态平衡，但当血管内皮细胞分泌功能发生障碍时，血管的收缩及舒张调节出现紊乱，这可能是CAS发生的病理生理基础之一。谢振宏等〔15〕发现在血管内皮细胞受到损伤后，血清ET-1增多，使ET-1/NO比值升高，导致基础血管紧张度增高，从而在应激刺激下可诱发CAS。此外，氧化应激及炎症反应也可通过不同机制影响内皮细胞的结构或功能，从而增加CAS的发生。

2.4遗传及基因 CAS与遗传和基因的关系尚不明确。有研究认为CAS的发生与表达ET-1〔16〕、NO合成酶〔17〕、Rho激酶〔18〕等血管活性因子相关的基因有关，临床上也发现CAS有家族遗传倾向，但目前尚缺乏关于CAS与基因相关性的研究。

3 CAS的诊断与辅助检查

临床症状是诊断CAS的主要手段，即发生在静息状态下如午夜及凌晨的心绞痛症状。但对于症状隐匿的CAS患者，诊断需要借助辅助检查。

3.1心电图及动态心电图 CAS发作时可表现为一过性ST段抬高和(或)T波高耸，也可出现ST段压低或仅有T波倒置等非特异改变。由于CAS发作后心电图可迅速恢复至正常，临床较难捕捉到发作时的心电图，因此动态心电图是重要的检查手段。也有人认为T波高耸比ST段抬高诊断CAS的敏感性更高〔19〕。向定成等〔20〕认为CAS患者运动诱发心电图缺血性ST-T段改变多不发生在运动中，而是运动后的恢复期，且具有清晨比午后(11点后)易诱发的特点。

3.2核素灌注心肌显像负荷试验 有研究发现核素灌注心肌显像的负荷试验中，反向再分布是CAS的显著特征，即表现为患者静息状态下存在灌注缺损，而负荷显像时灌注恢复正常或有所改善。联合CAS的临床症状、运动心电图的特异改变及核素灌注心肌显像的反向再分布特征是诊断CAS的主要非创伤性手段。

3.3非创伤性激发试验 包括过度换气试验、冷加压试验、清晨运动试验等，因敏感性较低难以满足诊断需求。但近年发现过度换气试验联合冷加压或清晨运动试验，可以大幅提高CAS诊断的敏感性及特异性〔21〕。若不能进行创伤性激发试验或核素灌注心肌显像时，非创伤性激发联合试验可作为CAS的初步筛查。

3.4创伤性药物激发试验 是目前诊断CAS敏感性和特异性最高的方法〔22〕。约有75%的CAS患者症状隐匿，只能通过激发试验确诊〔23〕，且激发试验阳性的患者预后较差〔24〕。由于早期研究中静脉注射麦角新碱及乙酰胆碱后患者出现死亡等不良后果，目前临床已弃用。现主要经冠状动脉注射药物进行激发试验，由于麦角新碱比乙酰胆碱更易发生顽固性痉挛而导致严重并发症，故临床应用乙酰胆碱较多。尽管创伤性药物激发试验改良后安全性显著提升，且在大型研究〔4〕中无死亡报道，但这些研究中曾发生其他严重的不良事件，如心律失常、冠脉夹层、心肌梗死和休克，故激发试验很少用于临床，还需要进一步探索更安全有效的无创性诊断方法。

4 CAS的治疗及预后

4.1去除危险因素、改善生活方式 避免过度劳累，减轻精神压力，戒烟酒，尽量避免使用收缩血管的药物。戒烟对于CAS患者是非常必要的，近期的研究认为增加有氧运动也可以减少CAS的发作〔25〕。

4.2药物治疗 (1)钙离子通道阻滞剂(CCB)：包括二氢吡啶类和非二氢吡啶类，是CAS治疗的一线药物。CCB应给予可耐受的最大剂量并长期应用，可以缓解冠脉痉挛，减少CAS的发作，并防止由此引发的心律失常及猝死等不良事件〔26〕。(2)硝酸酯类药物：预防CAS复发的疗效不及CCB，常在不能耐受CCB行替代治疗或CCB疗效不佳时与CCB联合应用。主要用于缓解症状，不能减少心血管不良事件的发生或改善预后〔27〕。(3)钾通道开放剂：尼可地尔是一种ATP敏感性钾通道开放剂，在增加冠脉血流量时不影响血压、心率及心律，可以缓解冠脉痉挛并减少CAS的发作频率。目前广泛用于临床，且无耐药性。但尼可地尔是否可以减少心血管不良事件尚不明确。(4)Rho激酶抑制剂：代表药物为法舒地尔，现只应用于日本，相关研究尚少，但有实验发现它可以迅速缓解严重的冠脉痉挛〔28〕。(5)其他药物如西洛他唑〔29〕和他汀类〔30〕也可能对CAS有效，但作用仍不十分明确。

4.3介入及对症支持治疗 介入治疗不主张用于CAS的常规治疗。对于因CAS发作导致心脏骤停的存活患者，经规范药物治疗后仍反复发作持续性窦性心动过速或心室颤动，可在充分评估后考虑安装埋藏式自助除颤起搏器。

4.4预后 去除危险因素并长期坚持药物治疗的CAS患者预后良好，但以急性心肌梗死(AMI)及心脏骤停为首次发病形式的CAS患者预后较差，只有在诊断明确后坚持规范药物治疗，急性心脏事件的发生率才会降低。总之，及早诊断、治疗CAS十分重要，但更加安全有效的诊断方式仍需进一步探索。药物治疗是CAS的主要治疗方式，但如何更加有效缓解症状、减少发作。