周 梦 司理想 陈 创 李明哲 牛海晨 张 强

(徐州医科大学临床医学系，江苏 徐州 221004)

帕金森病(PD)是一种神经系统退行性疾病，临床上以震颤、运动迟缓、肌张力强直和体位不稳为主要表现。近年来，随着对PD的深入研究，PD患者的非运动症状受到了更为广泛的关注。其中，焦虑障碍是PD患者非运动症状中常见的神经精神病理表现，其出现较早、发生率高，严重影响患者生活质量。然而，目前PD相关焦虑障碍涉及的神经功能复杂，发病机制尚无定论，有效的治疗药物也很有限。因此，本文旨在阐述PD相关焦虑障碍可能的发病机制，总结现阶段的临床治疗措施并提出未来展望，希望对将来的研究提供一些新的依据。

1 PD相关焦虑障碍的认识

1.1出现较早 Jacob等〔1〕在加利福尼亚的三个州招募了371例随机PD患者，402例正常人和115例同胞兄弟姐妹作为对照，根据年龄、性别、吸烟情况和受教育程度进行了调整，并在排除诊断和药物使用后进行了分析，结果表明，抑郁和焦虑障碍可能是先于PD运动症状出现的早期症状。Gaenslen等〔2〕通过对93例不伴有老年痴呆的PD患者及93例性别年龄与前组相匹配而不伴有神经退行性疾病的一般人群进行问卷调查，记录分析也显示，受访问的患者中有98.8%在最初被确诊为PD之前就出现了一些前驱症状，如焦虑障碍，色视觉，便秘等，且上述等症状出现时间比确诊时间平均早10.6年，而正常对照组虽然也会有一些前驱症状如轻微的发音低弱，手臂摆动不灵活，但是比例很小而且多是年龄很大的老年人。

1.2发生率高 PD相关焦虑障碍以PD患者出现持续而显著的精神紧张、坐卧不安、放松不能及过度焦虑为主要症状。据近年统计显示，其发生率高达50%以上，以惊恐障碍、社交焦虑障碍及广泛性焦虑障碍为主，已超过抑郁障碍成为 PD 患者非常突出的精神病理表现〔3，4〕。Kim等〔5〕通过一项调查研究发现，在PD患者中，有96.6%至少伴发有两种非运动症状，其中就包括焦虑障碍，且伴发的非运动症状越多，患者的生活质量越差。Pontone等〔6〕研究了127例特发性PD患者，由精神科和神经科医生联合评估，发现有高达45%～49%的患者伴有焦虑障碍，其出现率远远高于一般人群。

1.3影响较大 Steinlechner等〔7〕还发现伴有孤立性局灶性肌张力障碍的PD患者有着高水平的焦虑障碍，提示焦虑障碍对于PD患者病情有很大的危害。焦虑障碍不仅对PD患者的身体会造成不利影响，还会使患者产生不良心理反应，有一篇研究发现，存在焦虑障碍的PD患者还会伴有抑郁、心境恶劣、惊恐等心理疾病〔8〕。可以说，焦虑障碍已经对PD患者的病情和生活质量产生了严重的影响〔9〕。

2 PD相关焦虑障碍可能的发病机制

2.1神经递质和细胞因子

2.1.15-羟色胺(TH) Weintraub等〔10〕利用PD主动进展标记物(PPMI)并结合状态特征焦虑量表的方法研究早期未接受治疗的PD患者时证实，5-TH能神经递质系统相较于多巴胺能神经递质系统在PD引起的焦虑障碍方面起着更为关键的作用。在形成方面，Maillet等〔11〕发现，5-TH能神经系统发生的改变，不仅在PD形成的最早期阶段就已经产生，并且在患有焦虑、抑郁、冷漠等联合症状的患者身上体现得更为显著。该报道还指出严重焦虑障碍的患者在边缘系统、内生纹状体、苍白球和下丘脑等处表现出更多的5-HT能神经元损伤。焦虑障碍的产生极大可能与5-TH能神经元在相应部位投射的缺失有关〔12〕。

2.1.2多巴胺 有实验在小鼠身上发现，条件性清除小鼠多巴胺能神经元中的NADH脱氢酶铁硫蛋白(Ndufs)4可以使小鼠产生焦虑障碍样行为，并且有年龄依从性〔13〕。Erro等〔14〕利用SPECT和I-FP-CIT对未接受治疗的PD焦虑障碍患者左右尾状壳核的多巴胺可利用性进行了测定，通过对比，发现黑质纹状体多巴胺神经通路功能状态的减退可能与PD焦虑障碍症状最早期阶段的功能异常有关。受体方面，实验者们对多巴胺受体进行了广泛的研究，发现多巴胺神经元对于焦虑障碍的作用取决于多巴胺受体表达的区域〔15〕。不同脑部结构均有两种受体存在，其中D1样受体中的D1受体和D2样受体中的D2受体是研究最多的两种受体类型。在杏仁核中，有研究利用多巴胺受体的激动剂和拮抗剂进行对比实验，发现基底外侧部分的D1和D2受体在组胺的影响下，被激活后能够引起焦虑障碍症状〔16〕。在外侧系带，有实验发现，外侧系带中D1受体的功能障碍会诱导焦虑样行为的出现，但D2受体并无类似作用，同时也指出D1受体和D2受体活性的平衡可能对焦虑障碍有重要作用〔17〕。

2.1.3炎症细胞因子 炎症细胞因子在神经变性疾病中起着重要作用〔18〕。Wang等〔19〕发现，PD患者的白细胞介素(IL)-1β，IL-6，肿瘤坏死因子(TNF)-α，超敏C反应蛋白(hsCRP)和可溶性白细胞介素-2受体(sIL-2R)水平比正常人高，暗示炎症细胞因子在PD患者的外周血中水平异常，并且他们还发现PD相关焦虑障碍的严重程度与TNF-α，hsCRP 和sIL-2R在外周血中的水平有关。目前尚不清楚炎症细胞因子在PD患者外周血中高表达的具体机制。

2.2脑部结构 脑部的一些结构与PD的发生有较为密切的联系。在杏仁核方面，Schienle等〔20〕使用功能磁共振成像(fMRI)测试发现PD焦虑障碍与杏仁核的异常相关。Vriend等〔21〕使用两种不同的结构性脑成像分析技术发现杏仁核体积的大小，尤其是左侧杏仁核与PD伴发焦虑障碍程度有关，杏仁核体积减小是焦虑障碍发生的风险因素。尾状核也是与PD相关焦虑障碍有关的脑部结构之一，Erro等〔14〕对新被确诊为PD但未经治疗的患者进行研究发现PD焦虑障碍严重程度与右侧尾状核多巴胺转运蛋白(DAT)的可用性呈负相关。除了杏仁核与尾状核，岛叶也参与到PD的发生过程中。近年有研究显示，PD 相关焦虑障碍患者普遍岛叶皮层血氧水平依赖性信号增强，皮层活性增高，所以岛叶被认为在 PD 相关焦虑障碍的发生发展中扮演重要角色〔22〕。前期有实验研究显示，使用锰离子增强磁共振成像技术对 6-OHDA 诱导的PD大鼠模型进行全脑扫描，发现 PD大鼠组较对照组岛叶皮层活性明显增高，进一步证实了PD患者的岛叶存在结构和功能的改变；并且高架十字迷宫实验发现，PD大鼠的焦虑样行为较对照大鼠显著增强；而对岛叶定点注射长效麻醉剂罗哌卡因阻滞皮层活性后，PD大鼠的焦虑样行为出现显著减轻，提示岛叶皮层活性增高是引发PD相关焦虑障碍的关键因素。

2.3其他症状与焦虑障碍的联系

2.3.1步态冻结(FOG) FOG是一种短暂发作性的步态紊乱，主要表现为小拖步走和普遍的移动缓慢，极端情况下，甚至会有运动丧失，具有致残性〔23〕。有研究证实，有FOG状的PD患者比没有此症状的患者更容易出现焦虑障碍〔24〕，有学者将其视为PD患者的第五大临床特征〔25〕。另外，由FOG导致的注意力转移障碍也进一步加重PD患者的焦虑障碍症状。

2.3.2夜尿症 夜尿症是指需要在晚上频繁起床去排尿。PD患者最常见泌尿功能障碍的症状之一就是夜尿症〔26〕。Rana等〔27〕发现有夜尿症的PD患者因为频繁夜起而导致睡眠减少，睡眠质量下降影响患者白天身体功能运作的状态并造成认知方面的问题，而这些问题通常导致患者会被送至疗养机构。需人看护的状态和对疗养机构的恐惧使得患者因无法自治而引发焦虑障碍。

3 PD相关焦虑障碍的治疗进展

3.1药物治疗 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs类和SNRIs类)通过神经突触传递，使突触间隙5-TH浓度升高，通过系列反应，从而较好地改善情感状态，但是患者容易产生胃肠道反应、嗜睡等症状，也可能会加剧震颤，长期服用还可导致低钠血症、性功能障碍等〔28〕。临床上用来治疗PD的药物多是针对其运动症状，而对其非运动症状的治疗虽有一定效果但并不显著。

3.2电刺激疗法 Couto等〔29〕通过研究2012年5月至今的所有关于电刺激双侧大脑深部丘脑核或内部苍白球的相关实验，结合Meta分析显示，电刺激确实可以有效改善PD晚期患者的运动症状及相关焦虑障碍、抑郁等非运动障碍，不过以短期内效果更为明显，在后期评估中有所减弱。该分析还发现，此法对改善抑郁症状的效果较药物治疗更有优势，而先行药物治疗再辅以电刺激可更高效地改善PD患者的焦虑障碍。Akram等〔30〕的实验数据显示，丘脑底部是最有效的最直接与皮质相联系的部位，电刺激该处有望最大程度改善PD患者的震颤、运动迟缓、肌张力强直等运动症状。近年来，又有研究显示电刺激疗法也可以改善PD患者的早期运动症状〔31〕。

3.3饮食疗法 左旋多巴胺类药物被认为是治疗PD最有效的对症药物，然而随着病情的进展，病人对于左旋多巴的反应会降低，并出现运动并发症。高蛋白饮食及血浆中性氨基酸浓度升高可影响左旋多巴的吸收，相反，低蛋白饮食(0.5～0.8 g·kg-1·d-1)，蛋白摄入再分配(早餐和午餐不摄入蛋白质，晚餐可少量摄入，即不能超过0.8 g·kg-1·d-1)可提高左旋多巴的疗效，从而改善PD患者的运动波动，但老年人保持身体功能和最佳健康的蛋白质摄入量是1.5 g·kg-1·d-1，所以此疗法也有一些副作用，如体重减轻、营养不良，提示长期限制蛋白质的摄入要注意监测其副作用〔32〕。最近的研究显示，类黄酮作为一种广泛存在于水果蔬菜中的多酚类化合物，不仅有抗氧化和清除自由基的作用，还具有多种生理效益，可同非瑟酮一起阻止大脑神经细胞的死亡，减轻PD对脑功能的损伤，从而起到延缓及减轻PD症状的作用〔33〕。

3.4生理心理疗法 尽管PD相关焦虑障碍包含多种神经递质、细胞因子、脑部结构及其他多方面因素的变化，并且可能与岛叶皮层活性的改变有密切相关，但近年来，多项关于认知行为的研究发现，通过体育锻炼、生物反馈等方法，也可以明显改善PD患者的焦虑障碍。Nadeau等〔34〕选取数名伴有不同程度非运动症状的PD患者，嘱其一段时间特定的体育锻炼(24 w跑台训练)并对其体力进行评估，通过与随机对照组比较发现，有规划的体力活动可以广泛性减轻PD患者伴发的抑郁、焦虑障碍和认知等非运动性症状方面的负担。Cusso等〔35〕发表的一篇关于体力活动对PD非运动症状影响的综述亦特别指出，对于体育运动这项简单而又经济的“治疗”方法，若进一步充分研究，更深层次地评估其治疗作用，将有很大的潜能治疗PD相关焦虑障碍等非运动症状。朱艳霞等〔36〕选取56例PD相关焦虑障碍的患者，随机分为两组，分别施以常规治疗和生物反馈疗法治疗(一种利用现代生理科学仪器，通过机体内生理或病理信息的自身反馈，消除病理过程、恢复患者身心健康的治疗方法)，通过前后各项评分量表分析显示，生物反馈疗法组患者HAMA评分中躯体性和精神性焦虑程度及总评分均明显低于常规组，说明生物反馈疗法确实可明显改善PD患者的焦虑状况。

4 展 望

综上所述，PD相关焦虑障碍在PD患者中出现较早，发生率高，严重影响患者生活质量，而目前对PD的治疗大多以改善运动症状为主，所以对于PD相关焦虑障碍的发病机制和有效的治疗药物均有待完善。PD病程中岛叶皮层活性增高是引发焦虑障碍的关键因素，阿莫达非尼能显著降低PD大鼠岛叶皮层活性，抑制其焦虑样行为，并使岛叶皮层活性恢复正常，减轻PD相关焦虑障碍。因此，临床上缓解PD患者相关焦虑障碍的治疗前景广阔，更好地了解神经递质和细胞因子及脑部结构尤其是岛叶皮层活性等，对于缓解PD患者焦虑状况、提高生活质量有重要意义。

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