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心力衰竭是各种心脏结构或功能性疾病导致心功能不全的一组综合征，其中缺血性心肌损害如心肌梗死是引起心力衰竭常见的原因之一[1]，心力衰竭多在心肌梗死后1周内发生，近年来随着心肌梗死诊治规范化程度的提高，心肌梗死病人的生存率有所提高[2]，但心肌梗死后心力衰竭的病人预后仍需重视，因此，了解心肌梗死后心力衰竭的发生机制对于指导临床诊治有重要意义。

1 心室重构

心肌梗死后心功能受损，导致心室肥厚或心室扩大等代偿性变化，即心室重构，心室重构分为早期重构和晚期重构，早期重构发生于梗死后数小时至6周，主要表现为梗死区膨胀、室壁变薄及室腔扩大；晚期重构在梗死后6周至1年左右发生，见于非梗死区心室整体的进行性扩张和扭曲[3]。以下将从病理性心肌细胞肥大、心肌细胞坏死和凋亡、心肌细胞外基质过度纤维化方面进行论述。

1.1 心肌细胞肥大 急性心肌梗死后，心脏发生一系列代偿反应，最新研究表明，长链非编码RNA(lncRNAs)参与调节心肌细胞肥大，lncRNAs主要通过干扰非编码小分子RNA(miRNAs)调节心肌肥大和心肌细胞凋亡[4]。有研究表明，lncRNA- AK048451称为心肌肥大相关因子(cardiac hypertrophy related factor，CHRF)，CHRF与miR- 489结合，抑制miR- 489靶向结合髓样分化因子Myd88，从而调节心肌细胞肥大[5]。

1.2 心肌细胞坏死和凋亡 1972年Kerr首次提出“细胞凋亡”的概念[6]。此后多项研究均表明，心肌梗死所致心力衰竭动物心肌细胞内存在心肌凋亡，现在临床关于心肌凋亡的生物标志物有TRAIL[肿瘤坏死因子- α(TNF- α)等]、死亡受体家族Fas(CD95、DR2、APO- 1)、半乳糖凝集素3(Gal- 3)、生长刺激表达基因2(ST2)、转化生长因子- β1(TGF- β1)等，其中TRAIL和Gal- 3对心力衰竭病人预后方面更有价值。有研究表明，miR- 133b- 5p inhibitor或许可通过在mRNA和蛋白水平调控Fas表达，诱导活化Fas介导的细胞凋亡信号，抑制大鼠H9C2心肌细胞miR- 133b- 5p表达水平，从而诱导心肌细胞损伤和凋亡[7]。

1.3 心肌细胞外基质纤维化 在心室重构过程中，细胞外基质(ECM)的动态平衡是主要环节，心脏成纤维细胞数量丰富，心肌梗死后多种炎性因子刺激成纤维细胞导致成纤维细胞激活、增殖，其激活后分泌过量的胶原蛋白，积聚在间质，产生心肌纤维化及细胞外基质ECM重构。Jiang等[8]诱导小鼠成纤维细胞(CFs)转化为有功能的心肌细胞，证实成纤维细胞在Oct4，Sox2，Klf4等转录因子作用下，可重新编程转化为心肌细胞，提示成纤维细胞在心肌修复方面的作用。

2 神经内分泌激活

2.1 肾素- 血管紧张素系统(renin- angiotensin system，RAS) RAS主要由肾素、血管紧张素转换酶(angiotensin converting enzyme，ACE)、血管紧张素原组成，最后生成血管紧张素发挥生理效应，其中血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)是目前已知最强有力的收缩血管物质之一，它可直接使血管平滑肌收缩，不通过肾上腺素能机制作用于血管。心肌梗死后，心肌血管紧张素受体1(AT1)显著增加，表明RAS系统被激活[9]。有研究表明，心肌梗死后AngⅡ受体1型表达增加，导致心肌微血管密度降低[10]。AngⅡ作用于受体后，可收缩血管、增加心脏后负荷；促进交感神经末梢释放去甲肾上腺素(NE)，导致血儿茶酚胺水平进一步升高；促使醛固酮释放，导致血容量增多、心脏前负荷增加；刺激心肌细胞、心肌间质细胞增生、肥大，促进左室重构的发生、发展。

2.2 交感神经系统 心肌梗死后心排出量降低，反射性引起交感神经系统激活，梗死区内缺血、梗死、代谢产物等影响交感神经分布和密度改变从而发生交感神经重构[11]。慢性心力衰竭早期，交感神经系统激活有益于心功能的代偿和维持，随着心力衰竭进展，交感神经过度激活，醛固酮、血管紧张素Ⅱ等体液因子增多，进而导致水钠潴留、心肌重构和心功能失代偿性慢性心力衰竭，交感神经过度激活后，神经末梢和肾上腺髓质释放大量肾上腺素及NE进入血液，血浆儿茶酚胺水平明显升高，它通过增加心率，改变心脏节律性，增加心脏负荷，下调β- 肾上腺素受体数目、上调β- 抑制蛋白和β- 肾上腺素受体激酶等直接的心脏毒性作用，使心功能进一步恶化，恶化的心功能与交感神经系统激活形成恶性循环，最终导致病人死亡[12]。

3 炎症因子

心肌梗死引起心肌缺血性损伤触发一系列免疫反应机制，并刺激心肌细胞合成炎症细胞因子，目前研究较多的包括TNF- α、白细胞介素及C反应蛋白等，越来越多的临床研究证实，这些细胞因子及其受体可作为心力衰竭病人预后的独立预测因素[13]。

3.1 TNF- α 1990年首先发现慢性心力衰竭伴心源性恶病质病人血清TNF- α水平明显增高[14]，此后众多学者先后证实慢性心力衰竭病人的血清TNF- α水平升高，TNF- α主要通过内部通路和外部通路诱导心肌细胞凋亡，内部凋亡通路主要通过激活神经酰胺- 神经鞘氨醇和caspase- 8介导线粒体凋亡通路，放大心肌细胞凋亡。外部通路通过细胞外死亡信号(TNF- α、FasL、TRAL、Apo- 3L)蛋白和与它们同源细胞表面受体结合，通过死亡受体通路介导细胞凋亡。TNF- α通过核因子κB、蛋白激酶B(AKT)等信号转导通路抑制心肌细胞凋亡。因此，在治疗思路上可以开发不同TNF- α相关凋亡药物，如caspase抑制剂等凋亡抑制剂，从抑制细胞凋亡角度保护心脏、治疗心力衰竭[15]。

3.2 白细胞介素 诸多研究表明，白细胞介素家族在心力衰竭、心室重构的发生发展过程中起重要作用，目前研究较深入的有白细胞介素1(IL- 1)、IL- 6、IL- 17等。有研究显示，IL- 6升高水平与心力衰竭严重程度呈正相关，与心肌重构水平呈正相关[16]，Jug等[17]通过对临床201例病人进行600余天的随访发现，IL- 6相较于超敏C反应蛋白，对预测慢性稳定型心力衰竭病人预后更具指导意义。有相关研究表明，酶联免疫吸附实验(ELISA)、免疫印迹实验(Western blot)、激光共聚焦结果显示在大鼠慢性心力衰竭发生发展过程中，IL- 17在心肌组织大量表达，且随着时间变化呈逐渐升高趋势[18]。

3.3 超敏C反应蛋白 McMurray等[19]观察研究显示，超敏C反应蛋白可作为评估心力衰竭病人严重程度及长期预后的重要指标。

4 小 结

心肌梗死后心力衰竭发病机制复杂，不同机制之间相互影响，是临床医生诊疗过程中遇到的一大挑战，系统了解心肌梗死后心力衰竭发病机制，有助于规范和开拓临床医生对该病的诊疗思路，而对临床药物的研究具有指导作用。