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近年来，内皮功能障碍与冠状动脉粥样硬化之间的关系受到重视，内皮功能障碍认为是动脉粥样硬化早于形态学改变和临床症状的早期表现，存在于冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)发病的整个过程。因此，改善内皮功能防治CHD已成为心血管领域近年研究的一个热点。现对内皮功能障碍与冠状动脉粥样硬化的关系、产生原因、治疗进行综述。

1 血管内皮功能障碍与CHD的关系

血管内皮细胞是覆盖于血管内腔表面的连续单层扁平鳞状上皮细胞，是一种机械屏障，具有调节血管张力、抗血栓和凝血、抑制血小板聚集等作用[1]。血管内皮细胞损伤，通过增加内皮通透性、增强白细胞黏附和改变内皮细胞基因产物的表达等引起脂质、炎症细胞和凝血物质积聚，血管平滑肌细胞增殖等促进动脉粥样硬化斑块形成。大量临床研究显示，血管内皮功能损伤引起动脉粥样硬化(AS)，进而引发CHD，CHD加重血管内皮功能损伤。

2 引发血管内皮功能障碍的原因

2.1 氧化应激 氧化应激是指活性氧(ROS)产生过多或发生代谢障碍并超过内源性抗氧化防御系统对其消除能力时，导致ROS在机体内大量蓄积引起的氧化损伤过程。通过与DNA、蛋白质和脂质的相互作用，产生过多损伤的DNA碱基、蛋白质氧化产物和脂质过氧化产物，并导致溶酶体、线粒体损伤。除对细胞内大分子产生损伤外，ROS可激活应激敏感性信号通路，调节基因表达，损伤细胞。适当的ROS对维持机体正常的生理功能必不可少，过量ROS对细胞组织产生损害作用[2]。

氧化低密度脂蛋白(ox- LDL)由低密度脂蛋白胆固醇(LDL- C)在体内氧化形成，其在AS中的病理作用已公认。LDL- C在体内氧化过程中形成新的抗原表位，诱发体内特异性免疫反应，引起机体免疫应答产生ox- LDL- Ab。这些表位诱发的特异性免疫反应可能在AS病变的发生发展中发挥预防和致病的双重作用[3]。

CHD病人脂质代谢紊乱的同时，体内氧化应激反应增强，血管内皮功能障碍，表现为丙二醛(MDA)含量增高，超氧化物歧化酶(SOD)降低。MDA是氧自由基(OFR)作用于脂质产生脂质过氧化物(LPO)代谢毒性终产物，主要存在于LDL- C中，易修饰于LDL- C，引起ox- LDL增多。

ox- LDL颗粒在动脉粥样硬化斑块发展的早期阶段引起内皮功能障碍的主要方式：一是与血管内皮细胞直接作用；二是促炎性细胞因子的释放。有研究表明，从巨噬细胞和其他细胞中存在的动脉壁，血管内皮细胞对ox- LDL活化组织固有细胞释放的细胞因子较ox- LDL本身释放的细胞因子更敏感。内皮细胞暴露于LDL- C处理的低剂量(8 μg/mL)上清液较内皮细胞直接刺激的高剂量(80 μg/mL)上清液LDL- C具有更牢固黏附单核细胞的能力。因此，在组织细胞或内皮细胞受体促炎性激活的细胞因子是预防的重点[3]。

2.2 炎症 CHD是一种慢性炎症性疾病。据报道，炎症在冠状动脉粥样硬化进展、斑块破裂及血栓形成过程中发挥重要作用[4]，在动脉粥样硬化形成起始阶段主要是T淋巴细胞和单核细胞进入血管壁，在趋化因子和细胞因子介导下促进病变进展。C反应蛋白(CRP)和同型半胱氨酸(Hcy)是炎症反应的标志物，与心血管事件密切相关[5]。

相关文献报道，内皮祖细胞(endothelial progenitor cells，EPCs)生长集落数与CRP呈正相关，认为炎症对EPCs具有一定的动员作用。CRP是目前发现较早研究深入和透彻的炎症因子之一，是一种非特异性急性时相反应蛋白[6]，Chen等[7]研究报道CRP可能通过上调糖基化终末产物表达受体，改变抗氧化应激防御系统，增强EPCs对氧化应激所致凋亡的敏感性及促进动脉硬化的发生与进展。正常人体内CRP水平一般低于3 mg/L，而用高度敏感性方法检测CRP(低于0.3 mg/L)又称为超敏C- 反应蛋白(hs- CRP)。hs- CRP是一种用高灵敏度方法检测机体内微量的CRP，是一种典型的急性时相反应蛋白。健康人血清hs- CRP浓度低于700 ng/mL，若机体内存在感染并导致炎症反应发生，炎症及组织损伤可促进hs- CRP产生[8]，是反映炎症和组织损伤主要和敏感的炎症标志物，并已得到广泛应用，是心血管事件发生的独立预测因子。

Hcy是饮食中蛋氨酸通过脱甲基后生成的一种含硫氨基酸，为蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中的重要中间产物。Hcy是一种反应性血管损伤性氨基酸，对维持细胞的正常功能起重要作用，健康成人血浆浓度为5 μmol/L～15 μmol/L。近年来研究发现，血浆Hcy水平升高是CHD的一个独立危险因子[9]，通过促进多种致炎因子生成、氧化应激、免疫反应、致血栓形成、促进血管钙化等多种机制损伤内皮细胞功能，加速动脉粥样硬化起始和发展[10]。Hcy水平与CHD严重程度有关，可作为一项评估CHD病情严重程度的指标[11]，对CHD不稳定性病变有重要的临床价值。

2.3 心理因素与生活方式 A型行为者以时间紧迫感和敌意感为特征，经常以高度紧张的心理状态处理工作与生活，且易出现焦虑、抑郁、急躁等心理障碍，故A型性格者易患CHD。各种精神疾病，包括抑郁症、焦虑症和精神分裂症，均与CHD危险性增加有关，且急慢性精神应激已确定为导致急性冠脉综合征发生的危险因素，这些因素均可导致血管内皮损伤，产生炎症反应，促进炎性细胞因子释放，加重CHD血管内皮细胞功能失调。

目前，吸烟对CHD影响越来越受重视，在全球，烟草相关疾病每年约引起500万人死亡，其中超过1/3死于心血管疾病。CHD是与吸烟关系密切的心血管疾病之一，吸烟者CHD发生率可增加2倍～3倍[12]。吸烟时产生大量ROS可增加鸟苷酸结合蛋白(Rho)激酶活性，产生以下效应影响内皮功能：Rho激酶可调控一氧化氮合酶(eNOS)表达，Rho激酶可降低eNOS mRNA稳定性及eNOS磷酸化程度，从而减少eNOS，一氧化氮(NO)合成减少，内皮舒张功能受损[13]；内皮素- 1是一种强烈的血管收缩素，前内皮素原- 1是其前体，血管内皮细胞生成前内皮素原- 1需Rho因子[14]。Rho激酶活性增加，Rho因子产生增多，使内皮素原- 1增加，可引起血管强烈收缩，不仅引起心肌缺血，长期还可使动脉内皮受损，促进动脉粥样硬化形成。戒烟后内皮祖细胞数量增加，功能恢复。

目前公认的是，久坐不动的生活方式增加动脉粥样硬化的风险。美国心脏协会指南建议每周至少150 min适度运动或每周75 min剧烈运动，或适度和剧烈活动的组合。运动通过下调血管紧张素Ⅱ1型受体表达或防止氧化应激和炎症反应，这是由层剪切应力引起的内皮细胞活化。骨骼肌收缩释放抗炎性细胞因子，如白细胞介素- 6，抑制脂肪组织巨噬细胞产生肿瘤坏死因子- α。定期锻炼导致三酰甘油减少、载脂蛋白B减少，高密度脂蛋白胆固醇(HDL- C)增加[15]。此外，体育活动可增加组织型纤溶酶原激活物活性和减少冠状动脉钙化。

2.4 EPCs EPCs在一定条件下可诱导分化为成熟的血管内皮细胞，其在促进内皮修复、血管重塑过程发挥重要作用，但当其数量减少、迁移功能下降时可预测动脉粥样硬化诱发的机制之一。循环血中EPCs数量与CHD危险因素呈负相关，EPCs数量变化可反映疾病的好转、恶化，甚至预测疾病复发。

Kunz等[16]通过观察体外培养EPCs生长集落发现，多支病变CHD病人外周血EPCs生长集落数量较单支病变者明显减少，认为外周血中EPCs数量可预测CHD严重程度。

Li等[17]发现缺血预适应时，EPCs快速聚集在缺血心肌，并表达一系列具有心肌保护作用的细胞因子，为骨髓来源细胞在缺血预适应作用提供一个新观点，且认为EPCs在缺血再灌注和慢性缺血损伤的修复机制中发挥重要作用。

3 通过改善内皮功能防治CHD的措施

3.1 物理治疗

3.1.1 运动疗法 运动疗法作为目前临床CHD康复一种常见的干预措施，其对内皮功能障碍的改善作用日益受到关注。运动疗法，特别是有氧运动，作为一种非药物性治疗手段，可改善血管内皮依赖性舒张功能，调节脂质代谢，改善血管内皮功能障碍存在的低度炎症和中度凝血状态，提高内皮细胞抗氧化能力，改善CHD损伤的血管内皮功能[18]。其中重要机制是改善血管内皮的依赖性舒张功能，付毅[19]发现较长期中等强度有氧运动可改善血管舒张性，增加内皮细胞产生NO能力。近年来发现，运动可显著提高EPCs数量，促进血管内皮损伤后修复[20]。Matina等[21]研究发现无论是缓慢的有氧运动还是剧烈运动，均能增加循环中EPCs数量，从而保护内皮功能，逆转动脉粥样硬化进展的作用。目前运动改善血管内皮功能的确切机制仍尚无定论，虽然大多数研究认为运动疗法对改善内皮功能有效，且长期坚持中等强度的有氧运动改善内皮功能方面获益最多，但最佳运动方式和运动强度仍未达成共识。

3.1.2 戒烟 戒烟可降低心血管疾病发生和死亡风险，是心血管疾病二级预防的重要内容。戒烟使血管内皮细胞功能增强，有研究结果显示，教育体系戒烟教育试验，与对照组相比，戒烟成功率高，血管内皮细胞功能有较大增加，血清一氧化碳血红蛋白减少，说明CHD病人戒烟教育的必要性。这要求对吸烟人群进行戒烟教育，防止冠状动脉粥样硬化的发生发展，促进吸烟人群戒烟。

3.2 药物治疗

3.2.1 升高HDL- C的药物 HDL- C在功能上高度灵活，驱动胆固醇逆向转运，且发挥其他各种抗动脉粥样硬化功能。现有升高HDL- C药物包括烟酸、贝特类、他汀类药物。高HDL- C水平对CHD具有保护作用。因此HDL- C是抗动脉粥样硬化领域研究的又一靶点。大量研究开发新药物方法：促进载脂蛋白A- I和HDL- C颗粒生物合成；增加反向胆固醇转运能力以减少风险发展和动脉粥样硬化性疾病进展；调节HDL- C功能以提高自身能力，对抗氧化、炎症、血栓形成、血管内皮功能障碍、胰岛素阻力和其他进程，参与动脉壁损伤[22]。通过更多研究了解HDL- C在健康人群和心血管疾病病人的作用，通过改善HDL- C组成成分，进行功能性HDL- C研究，为最大限度发挥HDL- C抗AS作用进一步探讨。

3.2.2 其他药物 硝酸酯类药物：硝酸酯类药物是心血管领域中应用较早且应用较广泛的药物，硝酸甘油(nitroglycerin，NTG)，硝酸异山梨酯(isosorbide dinitrate，ISDN)和单硝酸异山梨酯(isosorbide mononitrate，ISMN)，3者临床应用广泛，是治疗CHD心绞痛的基础药物，其作用机制是在血管平滑肌细胞通过特异性代谢酶合NO，引起血管平滑肌舒张，血管扩张，减少心肌耗氧量，同时硝酸酯类药物可直接扩张冠状动脉，增加心肌血流量，预防和解除冠状动脉痉挛。

ISMN是ISDN的主要活性代谢产物，具有较强的扩张冠状动脉，降低心肌耗氧量作用，且血药浓度高，有效血流动力学效应长，可防止和减少病人产生耐药性。静脉输注ISMN治疗CHD心绞痛能使药物很快分布全身，ISMN在肝脏几乎不代谢，无肝脏和肠道副作用，有完全而绝对的生物利用度[23]，半衰期4 h～5 h，有效血流动力学效应长达8 h，为NTG的10倍。

抗血小板聚集药物：CHD持续增加抗血小板治疗是当前CHD的重要治疗措施之一。由于血小板在动脉血栓形成的病理、生理过程中发挥关键作用，因此对急性冠脉综合征病人抗血小板疗法尤为重要。阿司匹林联合氯吡格雷的双联抗血小板疗法与单独应用阿司匹林相比，可降低急性冠脉综合征病人发生心血管事件风险。双联抗血小板疗法已成为常规疗法并纳入目前治疗指南。替格瑞洛是一种新型口服抗血小板药物，其主要作用是预防急性冠脉综合征病人的血栓发生事件。与氯吡咯雷相比，替格瑞洛药效稳定、起效迅速、对血小板抑制作用更强且撤药后作用消退快，基于其多种优点，国内外相关指南均推荐替格瑞洛作为急性冠脉综合征病人的一线治疗用药。

3.3 非药物治疗 溶栓治疗、冠状动脉旁路移植术(CABG)、经皮冠状动脉介入治疗(PCI)和血管生成疗法是CHD治疗的选择。这些治疗重建缺血心肌血运，并显著改善CHD症状，但仍有不足之处：病人无法接受CABG和PCI风险，病人可能无法负担治疗费用。替代疗法针对血管生成，包括干细胞治疗，并未常规用于临床实践。心脏震波治疗(CSWT)是一种新型、无创的治疗方法，已证明能改善心肌缺血和心功能[24]。动物实验研究、人体临床研究均表明，由CSWT产生的低能量脉冲波引发“空化效应”(微米大小的气泡- 细胞内外)，同时引发心肌和血管内皮细胞产生机械剪切力。诱发血管内皮生长因子分泌增加，加速EPCs增殖、分化，促进缺血心肌血运重建和改善心功能的作用。研究表明，CHD或有其他心血管危险因素病人EPCs数量可能随着年龄增长迅速降低。恢复正常的血管内皮细胞是减缓或逆转血管疾病进展的关键。假设通过CSWT改善CHD病人EPCs的数量和功能，将有助于病人的动脉粥样硬化和内皮修复，最终增强心脏功能，值得进一步研究。