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一氧化碳(CO)中毒后迟发性脑病(delayed encephalopathy after acute carbon monoxide poisoning，DEACMP)，亦称迟发性神经系统后遗症(delayed neurological sequelae，DNS)，指急性CO中毒病人临床症状缓解后，经过几天或数周的假愈期后，出现认知、精神、意识障碍，锥体系或锥体外系、大脑皮层局灶性神经损害为主要表现的脑功能障碍，DEACMP的常见临床表现痴呆，其次为精神症状，舞蹈症、帕金森症、步态障碍、大小便障碍等[1- 2]。DEACMP发病率高，致残率高，严重影响病人生活质量，国内报道发生率10%～30%，国外报道13%～50%[3]。

1 发病机制

急性CO中毒后有0.06%～40%病人在事件后2 d～40 d内发生迟发性脑病[4]，但其发病机制不明确，阅读近年来国内外大量文献后，认为导致DEACMP的发病机制主要有如下几种学说。

1.1 脑组织缺血缺氧机制 CO进入人体后，与血红蛋白结合，形成稳定的碳氧血红蛋白(COHb)，血红蛋白与CO的亲和力是氧气(O2)的210倍，COHb不仅不能携带氧，且不易解离，还能使血红蛋白氧解离曲线左移，血氧不易释放，从而造成机体严重缺氧[5]，急性CO中毒时，当体内COHb水平达到或超过20%，可能严重影响大脑和心脏，由于脑细胞能量来源完全依赖糖的有氧代谢，几乎无能量储备，故脑组织对缺血缺氧性损害敏感。缺氧脑损伤主要见于大脑皮质，脑白质和基底神经节，尤其在苍白球[5- 6]。这与脑血液循环的解剖结构有关，脑深部以苍白球为中心的基底节区，是大脑中动脉供血边缘区域，侧支循环少，对缺氧敏感，与大脑皮层相比，海马体也是CO诱导改变大鼠大脑的主要目标[6]。CO竞争性地与细胞色素P450氧化酶结合，抑制酶活性，从而抑制神经细胞的内呼吸，当COHb浓度降至正常后，CO可持续发挥其细胞毒性作用，从而引起DEACMP神经系统症状[7]。

1.2 缺血- 再灌注及自由基损伤学说 CO中毒时由于缺氧导致代谢障碍，脱离中毒环境后给予常规吸氧及高压氧治疗，血液微循环改善，组织器官供氧的恢复，即缺氧- 复氧阶段，存在缺血- 再灌注损伤的病理过程[8]，在再灌注过程中大量自由基产生，增强细胞膜脂质过氧化反应，引起线粒体功能障碍，导致细胞严重损伤或死亡，若触发脂质过氧化反应，可能导致DEACMP。Fan等[6]研究提示CO中毒导致大脑损伤一个重要的机制是大量自由基如过氧亚硝酸盐形成，通过氧化还原反应，破坏机体抗氧化系统与氧化应激之间平衡，导致神经细胞死亡，从而引起DEACMP。有研究发现，外源性甲烷能保护肝脏免受缺血- 再灌注损伤与其抗凋亡、抗氧化机制有关[9]。Fan等[6]研究证实给予外源性甲烷后，大鼠大脑皮层和海马组织超氧化物歧化酶(SOD)活性显著增加，减轻大鼠海马及大脑皮层组织脂质过氧化损伤、DNA氧化损伤，抑制炎症因子肿瘤坏死因子(TNF)- α及凋亡蛋白caspase- 3形成，从而起到抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用，进而减轻CO中毒对大鼠大脑的有害影响，并促进DEACMP恢复。越来越多的证据表明，氧化应激和二级反应在CO中毒脑损伤中发挥重要作用，Wang等[10]研究发现抗自由基药物依达拉奉可改善急性CO中毒后DEACMP家兔症状，提示自由基可能参与DEACMP发病过程。N- 乙酰半胱氨酸是一种抗氧化剂，它对各种脑损伤如缺血性脑病有效，主要依赖于其恢复细胞内谷胱甘肽水平及抵抗活性氧的能力。动物实验中，它对神经疾病中氧化性损伤的防治作用已得到证实，侧面证实氧化产物在DEACMP的致病作用[11]。

1.3 神经免疫反应学说 近年来多项研究发现，免疫反应在CO中毒迟发性脑病中发挥重要作用。Thom等[12]研究显示CO中毒大鼠脑组织中存在CD4+T细胞和巨噬细胞浸润，故认为细胞免疫在CO中毒免疫机制中发挥重要作用。CO中毒引起脂质过氧化反应，可导致神经元髓鞘损伤，其产生的髓鞘碱性蛋白(MBP)发生改变。MBP是一种由神经膜细胞和少突胶质细胞合成的碱性蛋白，具有神经组织抗原特异性，但在血液中含量甚微，当急性CO中毒导致血脑屏障受损时，可大量释放入血，化学修饰后的MBP立体结构发生变化，可提高蛋白酶的攻击力，影响抗体的识别力，诱发免疫级联，从而产生适应性免疫反应，引起炎症细胞如T淋巴细胞、单核巨噬细胞等浸润，亦可直接攻击靶细胞，从而引起大脑白质脱髓鞘等病变，出现神经系统症状。因诱导免疫应答需要一定时间，故临床上存在“假愈期”。由此推测急性期CO介导的氧化应激导致MBP发生变化，其参与免疫反应、免疫损伤引起迟发的神经功能障碍[12]。S100B蛋白是一种酸性钙结合蛋白存在于神经胶质细胞和神经膜细胞中。国内外研究发现，在神经胶质细胞损伤早期阶段即可检测到血清S100B蛋白含量升高。有研究报道脑脊液中免疫因子白介素(IL)- 6、S100B蛋白水平与迟发性脑病预后有关[13]。

1.4 兴奋性氨基酸的毒性效应 多项关于迟发性脑病病人及迟发性脑病大鼠模型的实验研究得出结论，细胞摄入CO引起氧化应激反应，可导致兴奋性氨基酸如谷氨酸等过度释放，引起氧化应激，从而激活其受体N- 甲基- D- 门冬氨酸(NMDA)及神经元型NO合酶(nNOS)。过度活跃的神经元产生nNOS，导致中性粒细胞激活，并产生一系列物质从而引起脑细胞脂质过氧化，这些毒性反应及炎症级联反应，可能是迟发性脑病重要的病理生理学机制[12，14]。Lo等[15]研究发现谷氨酸与其受体NMDA结合后，激活该受体，从而激活一系列与凋亡有关的酶，促进氧自由基生成，诱导细胞凋亡。利用HO- 1抑制剂削弱谷氨酸作用，发现细胞凋亡明显减少。兴奋性氨基酸——谷氨酸与其受体结合后，激活该受体，引起Ca2+通道开放，大量Ca2+内流，从而激活一系列与凋亡有关的酶，诱导细胞凋亡。

1.5 神经递质代谢紊乱学说(乙酰胆碱、5羟色胺和多巴胺代谢紊乱) Gu等[16]研究发现DEACMP病人血清和脑脊液(CSF)5羟色胺(5- HT)和多巴胺(DA)水平的动态变化与病人的病情变化基本一致，治疗后DEACMP组CSF中5- HT水平明显高于治疗前(P<0.05)， DA水平与长谷川痴呆量表(HDS评分)呈负相关(P<0.05)，故认为5- HT、DA等合成、储存、释放紊乱等神经生化机制可能参与本病的发生。因此认为动态检测5- HT和DA水平可作为生物指标反映DEACMP病人的病情变化和治疗效果。有研究认为血清素激活的轴突损伤及髓鞘损伤可能导致迟发性脑白质病变或DEACMP，急性CO中毒脱离CO环境后，大脑白质区深部的神经元突触多巴胺过剩现象仍持续存在数周，促进DA氧化代谢，生成特异性活性反应物，触发异常炎症反应，并导致CO相关性DNS或DEACMP[11]。

1.6 凋亡学说 细胞凋亡又称程序性细胞死亡。研究发现细胞凋亡参与迟发性脑病的发生，凋亡细胞明显增加是CO中毒后DEACMP发生的另一个重要机制。Fan等[6]研究认为DEACMP的出现与CO中毒后神经组织细胞凋亡持续发生有关，给予外源性甲烷后，迟发性脑病大鼠海马及大脑皮层的凋亡细胞数量及凋亡蛋白caspase- 3水平显著下降。血红素加氧酶(HO)分为3型，其中1型为诱导型，各种理化因素刺激导致的脑损伤可增加HO- 1表达，多认为是对抗氧化应激的代偿机制，对细胞起保护作用。Chang等[17- 18]研究认为CO中毒可诱导细胞凋亡，发现凋亡细胞广泛分布在皮层、纹状体和海马，CO中毒可激活HO- 1/核转录因子E2相关因子(Nrf- 2)通路，启动氧化应激反应，从而抑制神经细胞凋亡，改善细胞超微细胞损伤及急性CO中毒后的神经系统损伤。赵林岩等[19]研究发现DEACMP小鼠海马组织HO- 1的表达变化与凋亡相关蛋白Bax(促凋亡)、Bcl- 2(抑制凋亡)和细胞凋亡的变化、发展规律一致，而细胞凋亡前存在凋亡相关蛋白的表达，因此推测HO- 1的表达变化引起凋亡相关蛋白Bax、Bcl- 2表达变化，导致细胞凋亡的发生。

2 DEACMP发病危险因素

2.1 年龄 大量研究表明随着年龄增大，DEACMP的发生率增高，二者的相关性原因可能在于随着年龄增加，组织器官功能减退，对缺血、缺氧耐受性降低。老年人应激能力下降，脑能量储备下降及抑制自身抗体形成的能力下降，白质脱髓鞘发展迅速，修复缓慢，易发生迟发性脑病。Pepe等[20]认为与迟发性脑病有显著相关性的变量中年龄是其中一项，Hu等[21]认为发病年龄越大，更易在急性CO中毒后发展为DEACMP，而且相较于年轻人，老年人迟发性脑病预后更差。

2.2 性别、职业 目前研究结果不完全一致，多项研究发现在DEACMP发病率上男性与女性无明显差异[20- 22]。国内研究认为，男性发病率较女性高，王烨等[23- 24]认为可能与男性长期饮酒、吸烟有关。韩培海等[25]对比发生DEACMP及未发生DEACMP病人发现，脑力劳动者在同样年龄、中毒时间及治疗条件下较体力劳动者更易发生迟发性脑病。

2.3 急性期中毒的严重程度 急性CO中毒分为轻度、中度和重度。轻度：血液中COHb为10%～20%，表现为头痛、头晕、恶心、呕吐、嗜睡等；中度：血液中COHb为30%～40%，表现为浅昏迷但各种生理反射存在；重度：血液中COHb为50%以上，表现为深昏迷，生命体征发生变化。中重度急性CO中毒者迟发性脑病发生率明显高于轻度中毒者。中毒程度越重，缺氧时间越长，大脑神经细胞损害越严重，血管内皮、细胞坏死、脱髓鞘改变程度越严重，DEACMP发生率越高[26]。潘锐等[27]调查后发现，COHb饱和度在DEACMP组与非DEACMP组比较，差异有统计学意义(P<0.05)，COHb水平受到多种因素影响，不能反映中毒的严重程度，并非独立危险因素。Hu等[21]行多元素逻辑回归分析后，认为急性CO中毒时中间清醒期时间越短、日常生活能力量表评分(ADL)越低，提示可能预后不佳。中间清醒期指急性CO中毒后病人恢复到出现DEACMP症状的假愈期，这段时间越短，提示DEACMP病人将来预后越差。有研究显示：对有意识丧失或COHb水平更高的病人，高压氧治疗更有效[28]。

2.4 急性期昏迷时间 国外一项有关DEACMP危险因素的分析结果表明：病人CO暴露时间>6 h、格拉斯哥昏迷评分(GCS)<9分(重度意识障碍)是DEACMP的危险因素[20]。潘锐等[27]研究后发现，DEACMP组与非DEACMP组急性期昏迷时间比较，差异有统计学意义(P<0.05)，行Logistic曲线拟合显示，急性期昏迷时间越长，DEACMP发病率越高，当昏迷时间≥11 h，应作为发生DEACMP的高危病人予以重视。杜文贤[26]探讨DEACMP发生的相关危险因素认为，急性期昏迷时间是独立的危险因素。昏迷时间较长和重度中毒程度者可能脑损害程度较重，导致中枢神经系统功能障碍较严重，出现迟发性脑病的危险性也较大。Hu等[21]认为，中毒时间、昏迷持续时间与预后无关。

2.5 急性期颅脑影像学异常 CO中毒后导致早、晚期大脑损害在CT或MRI影像学表现为异常，如白质脱髓鞘、弥漫性脑萎缩、基底神经节损伤和苍白球梗死。急性脑损伤一般发生在基底节和胼胝体，尤其是双侧苍白球，而迟发性脑损伤病人观察发现大脑深部白质损伤、半卵圆区或脑室周围的弥漫性炎症[11]。Kudo等[22]研究发现急性期部分病人行颅脑CT，结果提示大脑灰质脆弱区如双侧苍白球区、海马、小脑和黑质表现为低密度区域等缺氧性脑病改变，如基底节区脑软化灶和(或)大脑白质脱髓鞘改变，而这些与DEACMP临床症状密切相关，因此认为这部分病人发展为迟发性脑病的可能性更大。许多报道已证实CT/MRI异常是发展为DEACMP的风险因素[17，29- 30]。Hsiao等[2]研究发现，DEACMP病人的临床和神经影像学表现与长期预后具有相关性，病人神经症状改善与神经影像学变化相一致。

2.6 急性期高压氧治疗措施是独立危险因素 Stoller[31]认为高压氧疗法是唯一有效的治疗急性CO中毒方法，且可将神经系统的迟发损害降低到最小。Chang等[17，32- 33]认为使用高压氧(HBO)能防止或减少神经系统后遗症的发生与发展，这与潘锐等[27]调查一致。国内研究发现高压氧治疗时间是影响DEACMP的独立因素，有研究认为HBO可提高动脉血氧分压，增加氧的物理溶解度，扩大氧在脑组织中的弥散半径，提高氧的弥散能力，从根本上改善脑组织的缺血、缺氧状态，从而保护脑细胞，减少DEACMP的发生[34]。Chang等[17]研究结果表明，HBO减少DEACMP病人损伤的严重程度，该研究发现HBO治疗前后病人事件相关电位(P300)、脑电图、简易精神状态评分量表与症状均较治疗前有所改善。该研究分析表明HBO主要通过减少氧化应激，尤其是组织缺氧导致的脂质过氧化和炎症的一系列连锁反应，达到改善迟发性神经功能缺损的目的。

2.7 急性期并发症 急性CO中毒后ADL评分越低，意味着病人日常活动越受限制，如长期卧床及摄入营养不足，更易患肺部感染及下肢静脉血栓等并发症，而迟发性脑病后出现吸入性肺炎、坠积性肺炎等并发症，均提示预后不佳[21]。有研究认为，急性CO中毒期间出现头痛、代谢性酸中毒、癫痫、收缩压<90mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，外周血肌酸磷酸肌酶浓度、白细胞升高、动脉血高乳酸水平等与DEACMP发生有关[20]。

2.8 其他 有研究发现急性CO中毒清醒后有重大精神刺激史如丧偶等DEACMP发生率更高，可能与病人心理及精神应激有关，心理压力过大、精神刺激可使机体内环境紊乱[24]。有研究认为中毒后精神刺激、中毒后失眠是DEACMP的危险因素，原因在于大脑缺氧脑细胞受损基础上，精神刺激及失眠加重大脑耗氧所致[35]。有研究发现既往有心脑血管病(高血压、冠心病、脑卒中)，糖尿病等，CO中毒后更易造成弥漫性脑损害。

综上所述，DEACMP的发生是多种因素综合作用的结果。急性CO中毒病人若存在以上危险因素(老年人，急性期颅脑影像学异常、昏迷时间长、急性期合并感染等并发症、假愈期内有精神刺激、既往有心脑血管疾病史等)，应予以高度重视，随时关注病情变化，尽早行足疗程的高压氧治疗。但目前对于高压氧治疗无公认的治疗方案，同时需要更多关于DEACMP病理生理机制及新的治疗策略研究，以期减少DEACMP的发生和减轻病情程度，降低DEACMP的致残率和病死率。