时文波

(天津市武清区人民医院药剂科，天津 301700)

疼痛是机体受到有害刺激而产生的保护性反应，常伴有恐惧、紧张及不安等情绪活动。疼痛又是某些疾病的一种症状，可使患者感到痛苦。1995年，美国疼痛学会主席James Campbell将疼痛列为人体的第5大生命体征(其他4项生命体征分别为呼吸、心率、脉搏和血压)[1]。为了缓解和改善患者的疼痛症状，临床多使用阿片类药物、非甾体抗炎药和加巴喷丁等镇痛药。但目前临床尚未发现有任何一种镇痛药能够对所有类型的疼痛有镇痛效果，且单一的镇痛药无法满足理想镇痛治疗的全部要求。为此，临床采用各种镇痛药联合应用，以期通过各种机制的镇痛作用产生药物之间的协同作用，提高疗效。现对镇痛药联合应用的部分情况综述如下。

1 非甾体抗炎药与阿片类药物联合应用

1.1 酮咯酸氨丁三醇与舒芬太尼联合应用

舒芬太尼是近年来才逐步应用于术后的镇痛药，其属于芬太尼衍生物，但镇痛效果却显著优于芬太尼，镇痛强度为芬太尼的5～12倍[2]。酮咯酸氨丁三醇是一种可供注射的非甾体抗炎药，其发挥镇痛作用的机制在于酮咯酸氨丁三醇可在人体内进行转换，转换为酮咯酸，酮咯酸不仅能对外周敏感化产生抑制作用，同时还能促使痛觉神经对内源性炎性因子的反应降低，从而达到镇痛的作用[3]。酮咯酸氨丁三醇在使用过程中可出现较多的不良反应，如嗜睡、头痛、恶心呕吐和腹痛等，还会伴有口干、心悸及血管扩张等，且已有引起消化道出血、术后出血及肾衰竭等的报道[4]。舒芬太尼的不良反应包括引起呼吸抑制、恶心呕吐和支气管痉挛。研究结果显示，非甾体抗炎药与阿片类药物联合用于术后镇痛可产生协同作用，使每种药物的临床剂量减小而镇痛效果增强，同时降低药品不良反应的发生率[5]。采用酮咯酸氨丁三醇复合舒芬太尼对患者进行多模式镇痛，不仅能获得与静脉患者自控镇痛单用舒芬太尼相当的镇痛效果，同时能有效降低不良反应发生率，是一种安全、高效的镇痛组合方案。

1.2 氯诺昔康与芬太尼联合用药

氯诺昔康属于非甾体抗炎药，具有强烈的镇痛作用和抗炎作用，被用于各种由关节疼痛和炎症引起的风湿性疾病或急性轻中度疼痛病症[6]。另外，氯诺昔康还能起到中枢型镇痛的效果，原因是其可对内源性阿片神经内啡肽系统产生激活作用，并且不会引发患者出现镇静、药物依赖性和呼吸抑制等不良反应[7]。不良反应方面，氯诺昔康可能会导致恶心呕吐、眩晕及头痛，部分患者还会出现血压升高、寒战等[8]；与地高辛同时使用，可以导致地高辛清除率减少，中毒风险增加；与血管紧张素转换酶抑制剂同时使用，可以导致后者的促尿钠排泄作用降低，降压作用降低[9]。芬太尼是一种高脂溶性的受体激动剂，常用于患者自控镇痛，其镇痛作用强，且起效快于吗啡[10]；但其缺陷在于单独使用时，易引发患者出现呼吸抑制和过度镇静等不良反应[11]；其不良反应与吗啡相似，可能导致眩晕、恶心呕吐等，且大量给药可能出现胸壁肌肉强直等，注射过快可引起呼吸抑制。氯诺昔康于芬太尼联合应用，可产生协调作用，需要调整麻醉药的使用剂量[12]。

1.3 氟哌利多与氯诺昔康联合应用

氟哌利多在临床已有30年的应用历史，以往主要作为神经安定麻醉药和全身麻醉辅助用药，原因是其具有强效的止吐和镇痛作用，然而，现代临床研究结果证实，其对预防各种手术术后恶心呕吐有良好的功效[13]。另外，不少研究结果证实，氟哌利多与氯诺昔康联合应用，不仅可使患者术后获得满意的镇痛效果，且能最大限度地降低患者使用镇痛药后的恶心呕吐发生率[14]。氟哌利多的主要不良反应为肌张力障碍，其可以增强麻醉性镇痛药的效应，增强巴比妥类药物的效应，与芬太尼联合应用可能引起呼吸抑制，与左旋多巴联合应用可以导致肌肉强直，且药物会阻断肾上腺素，导致血压降低[15]。

2 阿片类药物与局部麻醉药联合应用

阿片类药物可以增强硬膜外手术和术后局部麻醉药的镇痛作用。阿片类药物多与局部麻醉药硬膜外连续输注用于术后镇痛。对于脊髓慢性疼痛类疾病，首选的镇痛治疗药物为鞘内阿片类药物，但对于急性或顽固性疼痛，单一的阿片类药物镇痛效果并不显著，为此，还需联合应用阿片类药物与局部麻醉药。以分娩痛的镇痛为例，在围产期妇女分娩过程中，阿片类药物与局部麻醉药的联合应用已经得到临床广泛应用，镇痛效果显著。阿片类药物与局部麻醉药联合用于局部镇痛治疗时，上述2类药物可实现不同作用部位的阻断伤害感受性传导通路[16]。研究结果表明，目前临床使用的局部麻醉药罗哌卡因对运动神经的阻滞作用相对较弱，患者麻醉后仍能够保持较好的运动功能。联合用药的具体效果是否真正优于单一使用阿片类药物，还需要进一步的临床实践得出确切的答案[17]。

3 阿片类药物的联合应用

阿片类药物是临床治疗疼痛的主要药物，而其不良反应也是临床探究的关键，降低不良反应、减少药物成瘾的发生是研究的重点。阿片类药物的联合应用可行性较高[18]。目前，阿片类药物的联合应用包括不同μ受体激动剂的联合应用、不同阿片受体激动剂的联合应用及阿片受体拮抗剂与激动剂的联合应用。(1)不同μ受体激动剂联合应用的镇痛作用强，被用于中重度疼痛的镇痛，其不良反应主要包括皮肤瘙痒、呕吐、恶心及呼吸抑制等[19]。例如，吗啡与二氢吗啡酮联合应用、吗啡与芬太尼联合应用等。联合用药能够提高镇痛效果，降低不良反应的发生率，如吗啡与美沙酮联合应用，镇痛作用提高，但便秘等不良反应未增加。(2)不同阿片受体激动剂的联合应用，主要包括κ受体激动剂、μ受体部分激动剂等，如喷他佐辛、布托啡诺等，主要用于轻中度疼痛的镇痛。由于激动剂可能导致患者出现过度镇静、烦躁不安及头晕等，且有典型的天花板效应，在剂量过高时可能导致拮抗μ受体。例如，地佐辛或曲马多与μ受体激动剂联合应用，可以提高镇痛效果，降低由于μ受体激动剂剂量递增导致的不良反应发生概率。(3)阿片受体拮抗剂与激动剂的联合应用，可以减少耐受性，提高临床疗效。例如，吗啡与纳洛酮联合应用，可以抑制脊髓神经炎的发生，减轻耐受现象；吗啡与纳曲酮联合应用，不但可以增强镇痛效果，且可以减少耐受的发生，但也有研究认为，联合用药可能导致便秘等发生[20]。

4 中枢镇痛药与其他镇痛药联合应用

曲马多属于中枢镇痛药，该类镇痛药对患者的心血管和呼吸系统的影响均较小，且其镇痛作用非常强，镇痛效果优于阿片类药物，对急慢性疼痛均可起到非常快的镇痛效果。但是，

使用曲马多也面临强烈的成瘾性问题，若滥用曲马多则会对患者本身造成严重的影响。此外，曲马多的用量过大，很有可能使服用者发生癫痫[21]。因此，该类镇痛药一般用于术后的镇痛，若不合理应用，则会产生不良反应。近年来，一些研究曲马多的学者认为，曲马多与丙帕他莫联合应用，不仅能降低镇痛药的使用剂量，同时能提升镇痛效果，进而促进患者不良反应发生率降低[22-23]。在丙帕他莫与曲马多联合应用的临床实践中，相关文献资料显示，两者联合用于骨科手术围术期镇痛效果明显，较大量使用阿片类药物的安全性更高。但是，需要注意避免给药过快产生面红、发热及心动过速等情况。

综上所述，近年来我国已有不少对于术后急性疼痛采用联合应用镇痛药治疗的临床研究，并获得了满意的效果，证实部分镇痛药联合应用的效果优于单一使用镇痛药。但是，目前关于镇痛药联合应用治疗慢性疼痛的文献较少，还需大量的临床试验证实[24-25]。综合上述镇痛药之间的联合应用分析，不难看出，上述镇痛药在一定条件下或在联合应用下可达到解热、镇痛的效果，且大多数药物还能够起到抗炎、抗风湿的作用。事实上，非甾体抗炎药依据结构分类可有多种类型，如水杨酸类、苯胺类等，主要通过抑制花生四希酸代谢过程中的环氧酶，减少前列腺素发挥效用。与抗菌药物相比，镇痛药的应用更加广泛，销售量非常大。但是值得注意的是，镇痛药在发挥相应疗效的同时，也存在一定的毒副作用，特别是患者长期使用会发生各种不良反应及药源性疾病。