严旭亮，王 蕾，李红娟

(1.哈密市第二人民医院药剂科，新疆 哈密 839001； 2.哈密市第二人民医院骨科，新疆 哈密 839001)

恶性肿瘤为我国最主要死亡原因的重大慢性疾病，严重威胁着人们的健康和生命安全[1]。随着医药科技突飞猛进的发展，新型抗肿瘤药的不断研发上市，肿瘤治疗方案也随之不断改进，药物治疗已成为肿瘤综合治疗的主要手段[2]。常见的抗肿瘤药包括传统的细胞毒性药物、新型的分子靶向药物2大类。传统细胞毒性类抗肿瘤药由于缺乏选择性，在杀伤肿瘤细胞的同时，也不同程度地损伤正常组织器官。新型分子靶向药物的毒副作用较细胞毒性药物，但其产生的药品不良反应(adverse drug reaction，ADR)也不容忽视[3]。由于肿瘤患者自身机体免疫功能及耐受性低下[4]，加之肿瘤治疗中经常联合应用作用机制不同的化疗药，导致抗肿瘤药的ADR发生率高于其他药物，严重的ADR可导致药物用量受限、治疗中断甚至患者死亡[5-7]。因此，加强抗肿瘤药致ADR的重点监测，采取有效的防治措施，提高用药安全性尤为重要[8]。现对抗肿瘤药所致消化系统损伤、骨髓抑制、过敏反应、神经系统反应、心脏毒性、呼吸系统反应及泌尿系统反应及其防治进行总结分析，以便引起重视，早期预防，密切监视，及时治疗。

1 常见抗肿瘤药的ADR

依据发生时间，可将抗肿瘤药的ADR分为急性、近期及远期3类，其中较为常见的为急性和近期ADR。消化系统损伤、肝肾损伤及骨髓抑制等[9]为大部分抗肿瘤药共同的ADR。但一些ADR是部分药物独有的、特异性的ADR，如蒽醌类药物的心脏毒性[10]，奥沙利铂的神经毒性[11]，分子靶向药物的皮肤毒性、心血管毒性及蛋白尿[12]，伊立替康引起腹泻等[13]。

1.1 消化系统损伤

抗肿瘤药引起的消化系统损伤发生率较高[14]，临床主要表现为化疗所致恶心呕吐(chemotherapy induced nausea vomiting，CINV)、化疗相关性腹泻(chemotherapy induced diarrhea，CID)等。CINV是抗肿瘤药最常见的不良反应之一[15]，虽很少危及患者生命，却常令患者痛苦不已，可引起食欲减退、脱水、电解质紊乱及营养不良等，增加了患者对治疗的恐惧感，甚至影响化疗的继续进行，严重影响患者的生活质量[16]。按照发生时间，可将CINV分为急性、延迟性、预防期、爆发性及难治性；按照呕吐发生率，可将CINV分为高度(>90%)、中度(30%～90%)、低度(10%～<30%)和轻微(<10%)。常见的具有高度CINV风险的药物有顺铂、表柔比星(>90 mg/m2)等，具有中度CINV风险的药物有卡铂、奥沙利铂及伊立替康等，具有低度CINV风险的药物有阿帕替尼、多西他赛、依托泊苷及卡培他滨等，具有轻微CINV风险的药物有贝伐珠单抗等。抗肿瘤药的另一最常见消化道反应为CID，CID的主要风险是导致水及电解质紊乱，严重时可危及患者生命，常见的引起CID的药物有伊立替康、氟尿嘧啶等。

1.2 骨髓抑制

骨髓抑制是大多数抗肿瘤药普遍具有的ADR，最初常表现为白细胞特别是粒细胞计数降低，其次为血小板计数降低，严重时血红蛋白也降低[17]。骨髓抑制作用较强的为抑制DNA类药物，次之为抑制RNA类药物，抑制作用较小的为抑制蛋白质合成类药物[18]。骨髓抑制作用较强的药物有蒽醌类药物、氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素及替尼泊苷等。

1.3 过敏反应

多数抗肿瘤药具过敏反应，临床主要表现为红斑、荨麻疹、血管神经性水肿、呼吸困难、低血压及过敏性休克等[14，19]。引起过敏反应的常见药物有西妥昔单抗、平阳霉素、博来霉素、紫杉醇及蒽环类药物等。

1.4 神经系统反应

化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN)是抗肿瘤药较为常见的ADR，可损伤中枢神经、自主神经和听神经等神经系统的各个部位，引起下肢无力、意识混乱、惊厥、耳聋、耳鸣甚至听力丧失等。根据损伤部位的不同，可将CIPN分为中枢神经系统毒性、周围神经系统毒性和感受器毒性，主要为周围系统毒性。引起神经系统反应的常见药物有长春新碱、顺铂、奥沙利铂、卡铂、甲氨蝶呤、紫杉醇及氟尿嘧啶类药物等[18]。

1.5 心脏毒性

多数抗肿瘤药具有一定的心脏毒性，引起心电图改变、心律失常及非特异性ST-T异常等临床表现。比较突出的为蒽环类药物，其发生率与累计剂量有关[20]。心脏毒性较大的药物还有紫杉醇、曲妥珠单抗、拉帕替尼、卡培他滨、伊马替尼、吉西他滨及阿糖胞苷等。如果使用上述药物，一定要进行心电监护，并定期检测心功能。

1.6 呼吸系统反应

抗肿瘤药可引起肺毒性，主要表现为间质性肺炎、肺纤维化[21]。引起肺毒性的药物主要有环磷酰胺、白消安、亚硝脲、博来霉素、卡莫司汀、丝裂霉素、甲氨蝶呤及吉非替尼等。

1.7 泌尿系统反应

抗肿瘤药可引起肾损伤，导致肾小管上皮细胞急性坏死、变性、间质水肿及肾小管扩张，甚至出现肾衰竭，患者可出现腰疼、血尿、水肿及小便异常等[21]。抗肿瘤药还可引起化学性膀胱炎，发生尿频、尿急、尿痛及血尿、膀胱纤维化等症状。损伤泌尿系统的药物有顺铂、环磷酰胺等。

1.8 局部组织刺激反应

静脉用抗肿瘤药渗漏至皮下组织中，可造成局部皮肤组织损伤，最终引起溃疡，甚至坏死[22]。抗肿瘤药分为强刺激性药物、刺激性明显的药物以及刺激不明显的药物3类。强刺激性药物有蒽环类药物、长春新碱等；刺激性明显的药物有依托泊苷、紫杉醇等。

1.9 其他

抗肿瘤药引起的ADR还有低钠血症、低钾血症、高钙血症、脱发、肿瘤溶解综合征、视神经病变、致盲及性功能异常等[18]；部分抗肿瘤药本身可致癌，引起白血病等。

2 抗肿瘤药致ADR的防治措施

临床上在使用抗肿瘤药的过程中应定期监测患者的肝肾功能，对于常见的ADR有相应的预防措施。一旦发生ADR，应根据以下原则采取措施：(1)判断ADR是否由抗肿瘤药引起；(2)是否需要停用抗肿瘤药或减量；(3)对症处理，积极开展抢救措施。

2.1 CINV的防治

(1)积极采取有效预防措施，根据呕吐发生风险级别，拟定个体化防治方案，如使用高度及中度CINV风险的药物时，提前给予预防性止吐治疗。(2)联合用药控制恶心及呕吐，使用5-羟色胺3拮抗剂联合地塞米松治疗，可以阻断外周神经元的兴奋和迷走神经的活动而止吐[17，23-24]；神经激肽1受体拮抗剂可用于迟发性呕吐的治疗。(3)采取松弛、心理疏导及催眠等行为疗法治疗预期性呕吐，必要可使用苯二氮类药物。

2.2 过敏反应的预处理

具过敏体质的患者在用药前，可预防性使用地塞米松、苯海拉明、H2受体拮抗剂等；发生过敏时，可对症使用沙丁胺醇、肾上腺素治疗[23-24]。

2.3 预防肾毒性

为减少肾毒性的发生，在顺铂化疗时不宜同时使用其他可导致肾损伤的药物，并应充分水化利尿，从用药开始连续3 d，每日给予静脉补液2 000 ml以上，并给予氯化钾、20%甘露醇及呋塞米，保持24 h尿量为2 000～3 000 ml[21]。联合应用泌尿系统保护剂可有效减轻肾毒性，如使用正常细胞保护剂氨磷汀保护肾脏；使用含巯基的药物美司钠可与4-OH-环磷酰胺或4-OH-异环磷酰胺结合排出体外，避免膀胱炎的发生。

2.4 心脏毒性的防治

化疗前全面评估患者的心脏功能，避免高龄患者使用心脏毒性较大的药物。化疗期间和化疗后定期进行心电图监测，出现心律失常及心动过速时可给予对症治疗。避免联合应用心脏毒性较大的抗肿瘤药，可联合应用降低心脏毒性的药物，如三磷酸腺苷、维生素E及辅酶Q10等[17，20]。

2.5 骨髓抑制的防治

对于造血功能低下或既往放化疗时血小板、白细胞水平降低的患者，应禁用或慎用具有骨髓抑制毒性的抗肿瘤药。定期进行血常规检查，白细胞计数严重降低的患者，可使用重组人粒细胞集落因子或重组人巨噬细胞集落刺激因子；血小板计数严重降低的患者，可使用人白细胞介素2；骨髓抑制严重的患者，应预防性使用广谱抗菌药物，可配合使用免疫增强剂；有出血倾向的患者，可预防性使用止血药，严重贫血者可输注新鲜血液或成分输血[20-22]。

2.6 化疗药外渗的预防及处理

多数抗肿瘤药采取静脉滴注给药方式[8，25]。静脉使用抗肿瘤药时，推荐外周中心静脉置管输注化疗药，选择好的静脉输液，可有效减少药物对静脉的刺激。在化疗中，一旦发现漏液，应立即停止注射，冷敷或温湿敷，针对化疗药使用相应的解毒剂；采用0.9%氯化钠注射液稀释(皮下注射10～20 ml)、用0.5%或1%普鲁卡因注射液封闭等措施[18]。

总之，抗肿瘤药所致ADR形式多样，可累及多个器官和(或)系统，给患者造成极大的痛苦及心理负担，导致医疗资源浪费，影响患者的后续治疗及预后。抗肿瘤药所致ADR是由其本身的药物毒性及患者的体质决定的，是不能完全消除的[26]。采取有效的监测及防治措施，可降低ADR的严重程度，发挥抗肿瘤药的最佳治疗效果。临床医护人员及药师应加强学习，充分掌握抗肿瘤药致ADR的发生规律及特点，加强抗肿瘤药致ADR的监测，探索并研究新的监测方法，提高快速预警能力，有针对性地采取防治措施，全面提高患者的生活质量及生存率[27]。