肺肿瘤血栓性微血管病研究进展
2018-01-15王杰李羲黄华萍
王杰 李羲 黄华萍
肺肿瘤血栓性微血管病(pulmonary tumor thrombotic microangiopathy, PTTM)是恶性肿瘤患者的一种罕见却致命的并发症，临床主要表现为呼吸困难、干咳、呼吸过速、心动过速、低氧血症，呈进行性加重，出现急性或亚急性肺动脉高压及呼吸心力衰竭，大部分患者短期内死亡。此病很难生前诊断，国外报道大多为尸检确诊，国内未见确诊病例报道[1-3]。为了更好地认识此病，及早诊断，改善预后，本文对近年PTTM有关的研究进展作一综述。
一、病因、发病机制及病理
PTTM的发病源于肿瘤细胞栓塞肺小血管引发的血管内皮细胞破坏，局部凝血系统激活，肿瘤细胞同时释放炎性介质和生长因子，促使炎细胞趋化、激活，肺小动脉内膜纤维细胞增殖，致血栓形成及细小动脉管腔狭窄或闭塞，导致微血管性溶血性贫血(microangiopathic hemolytic anemia, MAHA)、肺动脉高压和肺源性心脏病[4]。Higashi等[5]报告1例PTTM患者，尸检发现双肺充血、水肿和纤维化，肺表层切面多发直径几毫米微小白色结节；肺动脉及其主要分支未见大的血栓。Kumar等[6]提出癌细胞巢可能与其周围动静脉的纤维内膜增生紧密关联，局部滞留的肿瘤细胞分泌生长因子，启动血管重塑，PTTM的肺动脉高压发生不完全缘于肿瘤细胞的机械梗阻，部分继发于肺血管重塑。Toyonaga等[7]发现PTTM患者肺泡壁增厚、炎细胞浸润及透明膜形成，提示PTTM的发病机制可能与缺血诱发的肺部损伤有关。不同的是，Katayama等[8]发现PTTM 患者肺泡内无出血及炎性细胞浸润。
有研究表明PTTM发病与大量生长因子、血管活性因子的分泌及释放有关，包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)，组织因子(tissue factor, TF)，血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor, PDGF)，骨桥蛋白(osteopontin, OPN)等[5,6,9]。VEGF是大多数人类肿瘤(尤其是胃癌)的促血管生成上调因子。PTTM的组织病理学显示VEGF阳性，VEGF与肿瘤血管生成及内皮细胞增殖密切相关。肿瘤细胞可表达大量的VEGF和TF，二者可损伤血管内皮，激活凝血系统，损伤后的血管内皮进一步分泌PDGF及OPN等。OPN可促进纤维母细胞、血管内皮细胞，平滑肌细胞的黏附、迁移和增殖；CD44是细胞黏附分子，可引发炎症、自身免疫疾病、血管生成、动脉粥样硬化及肿瘤转移[5]。Higashi 等[5]报告的1例PTTM患者，尸检免疫组化显示VEGF，PDGF，TF及OPN阳性，且PTTM病灶中发现OPN与CD44表达阳性的巨噬细胞，推断PTTM病灶中巨噬细胞的募集会引发炎症，OPN与CD44相互作用可能与内皮增殖及局部炎症的发展有关。此患者经类固醇冲击疗法后症状一度改善，提示局部炎症及血管收缩可能被因使用类固醇治疗受到限制，在PTTM的发展中炎症可能发挥重要作用，抗炎治疗(如类固醇冲击)可能有效。Takahashi等[10]发现在胃癌引起的PTTM发病机制中，OPN与VEGF有协同作用。Fukada等[11]报道2例转移性乳腺癌伴PTTM患者，1例血清PDGF水平明显升高，另1例肿瘤细胞免疫组化染色PDGF抗体阳性。Wakabayashi等[12]首次对移行细胞癌相关PTTM的原发和转移肿瘤细胞中VEGF、PDGF、骨桥蛋白的表达进行免疫组化研究。对这例患者的尸检免疫组化发现肿瘤原发部位VEGF及PDGF表达阳性，无PDGFRα及PDGFRβ表达；但PTTM病灶中四者表达全呈阴性，与既往报道不符，可能与福尔马林固定时抗体活性消失有关。
二、临床表现
PTTM最常见症状为呼吸困难，其他如干咳、胸痛、心悸、咯血等，还可伴发腹痛、恶心、呕吐、乏力、体重减轻等原发肿瘤表现；查体发现呼吸过速、心动过速、血氧饱和度降低、肺部湿性啰音、皮肤苍白、颈静脉怒张等[1]。部分PTTM患者表现为急/亚急性呼吸衰竭，可伴肺动脉高压、右心衰竭，病情快速进展，甚至突然死亡[13-16]。最近研究认为PTTM患者干咳源于肿瘤细胞分泌的细胞因子引发的气道高反应性，并提出干咳可能是一个有价值的诊断标准[9]。Kamouh 等[17]报告1患者，乳腺癌术后5年，常规复查检查示肿瘤无复发，患者突然出现气短、胸痛、晕厥，几小时后出现心房纤颤伴室性心动过速，经有创的措施救治(包括气管插管、机械通气、药物及电复律)，升压药及大量补液维持，病情无改善后死亡，尸检证实乳腺癌复发，PTTM伴右心室破裂。Ben Khelil 等[16]报道2例PTTM病例，由隐匿性胃癌引发，均无提示幽门螺旋杆菌感染表现，且无早期胃癌的消化不良症状。Ho等[14]报告的以PTTM首发表现的胃癌患者，仅有几周的全身不适，无消化不良及胃癌表现。
三、辅助检查
1. 胸部高分辨率CT： PTTM胸部高分辨率CT特点有：①双肺弥漫性的磨玻璃影(ground glass opacity, GGO)[8,18-20]；②广泛网状间质性改变(肺小叶间隔增粗)[8,20]；③双肺弥漫性小叶中央细小结节，与周围血管形成树芽征[13-15]；④双侧胸膜下散在小片实变[8,21]。Katayama 等[8]认为GGO代表弥漫性肺泡损伤,并非炎症介质引起的出血所引发。Gorospe等[15]认为PTTM的4种CT表现中，唯一能体现血管因素的特征为“树芽征”，此征象应与感染性支气管炎鉴别。Kayatani等[22]认为双肺散在细小颗粒状阴影可能是PTTM的一种早期影像学特征。Toyonaga 等[7]动态观察1例腮腺癌伴PTTM患者的影像学演变，该患者早期高分辨率胸部CT正常，随病情进展，高分辨率CT显示周围型肺动脉扩张及双肺弥漫性GGO改变。
2. CT肺动脉造影： 绝大多数的PTTM患者CT肺动脉造影显示肺动脉主干增宽，右心增大，提示肺动脉高压，同时未见明确肺栓塞征象[6-12,14-15,18-20,23-24]，可能与PTTM病变位于细小动脉，而肺动脉造影仅对2 mm以上的血管有意义有关。Toyonaga 等[7]动态观察1例腮腺癌伴PTTM患者的肺动脉造影，起初未见肺栓塞征象，随病情进展，复查后仍未见肺栓塞征象，且未发现下肢深静脉血栓形成。
3. 肺通气/血流灌注扫描： 关于PTTM患者肺通气/血流灌注扫描检查，个别报道未见灌注缺损[13]，大多会发现双肺外带多发小的楔形灌注缺损，提示局部缺血，细小血管闭塞[5,7,9,11,23-25]。Vincent等[23]报道的1例PTTM患者其肺通气/血流灌注扫描发现整个双上肺灌注缺损。
4. 正电子发射体层显像技术： 18F-氟代脱氧葡萄糖正电子发射体层显像技术(18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18F-FDG PET)检查作为一种检测恶性肿瘤的新方法已应用于临床。Kayatani等[22]发现PTTM 患者肿瘤的损害区域和肺部组织18F-FDG浓聚增加，认为18F-FDG PET-CT对恶性肿瘤合并PTTM有一定诊断价值。Takahashi 等[10]发现PTTM患者行PET-CT检查，肺外周实变和团块处FDG的摄取增高。Higo 等[9]报道了1例直肠癌伴PTTM病例，PET-CT检查未见直肠癌复发，但发现小的肺转移。不同的是，Toyonaga等[7]观察1例腮腺癌伴PTTM的患者PET-CT扫描示右颈深部摄取值异常，肺部摄取值无明显变化。
5. 心脏彩超： PTTM患者心脏彩超结果，除少数结果正常[7,10]，大部分多提示肺动脉高压、右心室扩大、室间隔突向左心室、三尖瓣返流、左心室射血分数正常、右心室射血分数下降[5-8,11-14,18-21,23-26]。近50%的PTTM患者都有右心增大或肥厚表现[4]。Vincent等[23]报道的1例PTTM患者，首次查心脏彩超示右心室收缩压正常，两个月后复查发现右心室收缩压明显升高，右心室中度扩大，右心收缩功能良好，无右心室心肌肥厚，同时无左心房扩大，这些特点与常见的肺源性心脏病不同。
6. 实验室检查： 有报道，大部分PTTM患者会出现D-二聚体和/或纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation product, FDP)升高，超过一半的PTTM病例伴发弥散性毛细血管内凝血(DIC)[2]。Moon等[13]报道的2例PTTM患者均有DIC，同时外周血中发现椭圆形红细胞、棘红细胞(锯齿形细胞)、裂细胞等异性红细胞，诊断为MAHA，作者认DIC及MAHA由肿瘤细胞产生的促凝因子引发。Gainza 等[4]对3例 PTTM病例回顾性分析，发现有相似的实验室检查特征，包括无肾功能损害的中度血小板减少症，溶血伴血清乳酸脱氢酶极度升高，凝血功能异常。
7. 活检： 确诊PTTM需肺血管结构改变及肿瘤细胞组织学依据，目前报道中PTTM生前诊断病例大多是通过CT引导、外科、经支气管经或胸腔镜肺活检[6]。Gainza 等[4]认为微小肿瘤转移不仅在肺脏，同时转移到其他器官，引发多器官肿瘤血栓性微血管病及不同的临床表现，PTTM只是此病的一部分。骨髓活检、胃镜、淋巴结及经皮肝穿刺活检等可辅助对于引发PTTM的原发肿瘤的诊断[4,21]。
8. 右心导管楔形肺动脉血细胞采样： 通过右心导管检查，行楔形肺动脉血细胞采样发现恶性肿瘤细胞可确诊PTTM[9,11,20,24]。有研究表明此检查对于PTTM诊断的敏感性为80%～88%，特异性为82%～94%[25]。Fukada 等[11]报道的2例患者均行右心导管检查，自楔形肺动脉血细胞采样发现恶性肿瘤细胞，证实PTTM诊断。此检查较肺活检耐受性好，Yamakawa等[18]报道了1例状态很差，无法耐受肺活检检查的膀胱癌患者，通过右心导管肺微血管细胞学检查成功做到了PTTM的生前诊断。
四、诊断措施
PTTM多数为尸检诊断，生前确诊困难，需依据病理诊断，主要通过CT引导、外科、经支气管镜或胸腔镜行肺活检，还可通过右心导管楔形肺动脉血细胞采样。但如果患者具备如下临床特征，需高度怀疑此病可能，包括：①恶性肿瘤病史；②呼吸困难、干咳、呼吸过速、低氧血症等临床表现，且快速进展，出现呼吸衰竭及右心衰竭表现；③胸部高分辨率CT表现：双肺弥漫性GGO，肺小叶间隔增粗，小叶中央细小结节，树芽征，双侧胸膜下散在小片实变等；④心脏彩超特点：肺动脉高压、右心室扩大、三尖瓣返流、右心室射血分数下降等；⑤CT肺动脉造影显示肺动脉主干增宽，右心增大，提示肺动脉高压，同时未见明确肺栓塞征象；⑥肺通气/血流灌注扫描检查发现双肺外带多发小的楔形灌注缺损；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及怀疑恶性肿瘤的损害区域18F-FDG浓聚增加；⑧血D-二聚体和/或FDP升高，实验室检查提示凝血功能异常，DIC，MAHA，血小板减少症等。
恶性肿瘤的诊断对于PTTM的诊断有着非常重要的意义，恶性肿瘤为PTTM发病的基础，Carter等[20]认为PTTM为伴癌综合征的一种。骨髓活检、胃镜、淋巴结及经皮肝穿刺活检等检查可协助原发肿瘤诊断，也可辅助PTTM诊断。
PTTM的诊治有三个挑战：①其呼吸困难症状相对无特异性；②事实上患者通常没有已知的恶性肿瘤；③临床状态急速恶化，几乎不可避免的导致死亡[14]。有关PTTM的诊断，Gorospe等[15]认为如若恶性肿瘤患者伴发严重呼吸困难，和/或发展为急性或亚急性肺心病，特别是胸部CT示“树芽征”，却无呼吸系统感染表现，CT血管造影未见肺动脉栓塞，应怀疑PTTM可能。Moon 等[13]认为PTTM病情进展迅速，病理确诊浪费时间，且大多患者状态危重，不宜行有创性操作，因此无需一定行有创性外科手段确诊。如患者有大量临床指标(包括肺动脉高压，潜在肿瘤)怀疑PTTM，同时排除其它原因引起的肺动脉高压(如COPD、心脏瓣膜病)，可临床诊断PTTM，再有，MAHA及DIC对诊断PTTM也有一定帮助。Endicott-Yazdani 等[26]认为血清VEGF和D-二聚体水平可以作为怀疑PTTM及评价病情的筛选工具。
五、治疗进展
关于PTTM的治疗，Higashi 等[5]报告1例PTTM患者，接受类固醇冲击治疗后，症状一度暂时改善， CT复查提示治疗有效，显示在PTTM的发展中炎症可能发挥重要作用，因此类固醇冲击疗法可能有效。然而，更多PTTM的病例报告发现类固醇类药物治疗对病情无改善[4,6,13-14,21]。其次，Gainza 等[4]报告2例PTTM病例，起初误诊为血栓性血小板减少性紫癜，给予血浆置换，不但治疗无效，且病情迅速进展，显示对于全身恶性肿瘤患者，血浆置换治疗无效，甚至起反作用。
回顾治疗PTTM取得有效的例子发现均给予抗原发肿瘤治疗，部分同时合用了抗凝及降肺动脉高压药物[7,11-10,24]。研究显示化疗可清除肺循环中的肿瘤细胞，减轻对血管内皮细胞的刺激，减少血栓形成[25]。Moon等[13]报告的2例PTTM患者均死于急性右心衰，作者认为治疗的难点及挑战是逆转右心衰。抗凝、降肺动脉高压药物(如内皮素拮抗剂西地那非、环前列腺素类似物和磷酸二酯酶-5抑制剂波生坦)对PTTM的治疗效果，尚存争议[6,9,24]。
越来越多研究表明分子靶向药物对PTTM治疗有效。Wakabayashi 等[12]提出对于PTTM病例，应检测肿瘤细胞中各种分子的表达，因为它们可以为PTTM的发展机制及随后使用分子靶向药物成功治疗提供更多的线索。伊马替尼为PDGF受体酪氨酸激酶抑制剂，贝伐单抗为VEGF受体抑制剂，舒尼替尼是一个多靶点酪氨酸激酶阻断剂，可以阻断VEGF和PDGF受体。Higo等[9]报告1例PTTM患者经伊马替尼,贝伐单抗，S-1，顺铂治疗后，血清VEGF、PDGF、脑钠肽水平下降，病情明显改善，存活了约1年。Fukada等[11]报道的2例PTTM患者，经伊马替尼治疗后复测心脏指数(cardiac index, CI)均较前提高，肺动脉压及肺血管阻力也有不同程度的下降，患者生存期分别延长至24 d、54 d，显示伊马替尼可降低肺动脉高压，延缓PTTM的进展。Minatsuki 等[24]报告1患者在使用伊马替尼控制肺动脉高压后，行电视胸腔镜辅助下肺活检证实胃癌引发的PTTM，继续使用伊马替尼，同时应用西地那非和安生坦进一步控制肺动脉高压后给予全胃切除术，随后给予辅助化疗与TS-1，复查心脏彩超显示动脉血氧饱和度正常，肺通气/灌注扫描及血流动力学参数均正常，存活期达1年之久。
曲妥珠单抗为人类表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2, HER-2)的单克隆抗体，较多用于乳腺癌治疗，也可用于其他恶性肿瘤治疗。Takahashi 等[10]报道的1例PTTM患者经曲妥珠单抗治疗后，病情明显好转，且存活达2年之久，显示当肿瘤细胞的驱动癌基因阳性(如HER2)，基因导向治疗可能有望治疗癌症和PTTM。
综上所述，PTTM为恶性肿瘤的一种伴癌综合征，可能早于/伴发/晚于原发肿瘤症状出现，病情进展迅速，生前确诊困难。但如果患者有：①恶性肿瘤病史；②出现呼吸困难、干咳、呼吸过速、低氧血症等临床表现，短期出现呼吸衰竭及右心衰竭；③胸部高分辨率CT有双肺弥漫性GGO，肺小叶间隔增粗，小叶中央细小结节，树芽征，双侧胸膜下散在小片实变等特点；④心脏彩超示肺动脉高压、右心室扩大、三尖瓣返流、右心室射血分数下降等；⑤其CT肺动脉造影提示肺动脉高压，且未见明确肺栓塞征象；⑥同时肺通气/血流灌注扫描发现双肺外带多发小的楔形灌注缺损；⑦18F-FDG PET-CT示肺部及怀疑恶性肿瘤的损害区域18F-FDG浓聚增加；⑧实验室检查示D-二聚体和/或FDP升高，凝血异常，DIC，MAHA，血小板减少症等，可临床诊断PTTM。如病情允许，可通过CT引导、外科、经支气管镜或胸腔镜肺活检明确诊断。如病情状态差，可通过右心导管楔形肺动脉血细胞采样协助确诊。与此同时，可行骨髓活检、胃镜、淋巴结及经皮肝穿刺活检等检查明确原发肿瘤诊断。若条件允许，尽可能做到分子水平诊断及基因水平的诊断。对于临床诊断及确诊病例，尽早给予抗原发恶性肿瘤治疗(包括常规化疗、分子靶向药物治疗等)，同时联合抗凝、降肺动脉高压药物等。总之，只有尽早诊断、有效治疗，方能改善PTTM患者预后。
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